原发性肝癌转化治疗新进展

原发性肝癌（以下简称肝癌），其中有80%左右为肝细胞肝癌（HCC）。在世界范围内，肝癌是恶性肿瘤相关死亡的第二大致病因素（每年约有80万人死于肝癌^[1]。中国人口仅占全球的18.4%，但每年肝癌新发病例占全球的55.4%，死亡病例占全球的53.9%^[2]。基于对肝癌的流行病学、致病危险因素及分子分型等方面进展的了解以及肝炎病毒的预防监测、肝癌血清学的早期诊断和治疗方法的改进，肝癌的发病率和致死率均有一定程度的改进^[3]。然而，包括中国在内的许多国家和地区，肝癌的发病率和死亡率仍居高不下，主要是由于其起病较为隐匿，一经发现多为中晚期患者，已失去了最佳的根治时机，因此改善中晚期肝癌的预后仍面临诸多挑战^[4]。目前临床上有多种关于肝癌的分期，主要包括了经典的TNM分期和BCLC分期。结合近年来国内外较新的高级别循证医学研究结果，2019年12月发布了《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》^[5]，基于国外多种方案^{[6, 7]}并结合我国肝癌人群的特殊情况，根据患者的全身基础状况、肝功能储备情况、是否伴有肝外转移、有无脉管侵犯、肿瘤大小及个数等情况，建立了中国肝癌分期标准（CNLC），根据不同分期推荐选择相应的治疗方案。

外科手术主要适用于肿瘤局部早期或中期的患者，越早期治疗效果则越好。早期肝癌患者（CNLC Ⅰa和Ⅰb期）治疗手段主要以根治性肝切除术为主，部分小肝癌可行肝癌射频消融术^{[8, 9]}。部分符合UCSF标准等待肝移植的患者，可通过选择性肝动脉化疗栓塞术（TACE）或放疗等辅助治疗手段延缓肝癌进展，可提高肝移植治疗效果^{[10, 11]}。我国肝癌患者大部分为中晚期（CNLC Ⅱ-Ⅳ期），这类患者一般无法行根治性治疗。中期HCC（CNLC Ⅱa、Ⅱb期）治疗手段主要以介入治疗为主，但部分CNLC Ⅱa期首选手术切除可达根治疗效，大部分不能根治切除的CNLC Ⅱa和Ⅱb期患者首选TACE，部分大肝癌患者可联合消融治疗或放射治疗^{[3, 12, 13]}。

晚期HCC（CNLC Ⅲ、Ⅳ期）病情复杂且治疗效果较差，肝癌一旦发展到晚期，基本上是全肝乃至全身的病变，失去根治性手术机会，只能采取系统性、区域性的降期转化治疗。因此，降期转化治疗的进展对提升肝癌患者的整体治疗效果至关重要^[14-16]。通过降期转化治疗，使无法根治切除转变为潜在性根治切除，或使潜在性根治切除转变为根治性切除，这有助于进一步改善中晚期肝癌患者的总生存期（OS）及无复发生存期（PFS）^[17]。有效的降期转化治疗方案需要具备以下因素：第一，有效的转化率，即较高的ORR率，这保证了肿瘤缩小的幅度及病理性坏死程度，为后续R0手术切除提供机会；第二，转化治疗对肝功能损伤较小，我国肝癌患者多有乙肝及丙肝病史或肝硬化等基础疾病，因此转化治疗方案应在不影响肝功能的前提下进行，从而保证转化治疗后围手术期的安全；不良反应率较低，发生严重不良反应的情况可控，不影响后续手术的顺利进行^[18-20]。因此，本文主要对近年来有效的降期转化治疗做一综述，为后续晚期肝癌的区域性、系统性治疗提供临床参考。

当前免疫联合靶向治疗已成为晚期肝癌一线标准治疗方案。在今年5月新英格兰杂志公布的IMbrave150研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）方案一线对比索拉非尼，T+A联合疗法获得了较好的阳性结果^[21]，使用T+A联合疗法的肝癌患者总生存期和无进展生存期均显著提高，且安全性数据与全球队列一致，也由此以1A 类证据成为2020版CSCO指南一线治疗I级专家推荐，并被NCCN肝胆肿瘤以1类证据推荐为一线治疗首选。此外，该疗法的肿瘤完全缓解率达到了10%，ORR也接近30%，表明有三分之一的患者出现肿瘤明显缩小的现象，这也使无法进行手术切除的晚期肝癌降期转化为可手术切除^[22]。帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期HCC的KEYNOTE-524研究在2020年ASCO年会中报道了样本量为100例的扩大数据。主要终点为客观缓解率，基于mRECIST标准该研究的客观缓解率数据稳定在41%~46%，严重不良事件（SAE）发生率为36%，展示出疗效及安全性方面的巨大优势，这一组合的研究数据也为肝癌的降期转化治疗提供了选择^[23]。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组合的II期试验结果也在2020 ESMO年会中被公布，联合治疗组的ORR在一线和二线治疗队列中分别为34.3%（24/70）和22.5%（27/120）^[24]。

在2020年ESMO-ASIA汇报中，由卢实春教牵头开展的一项前瞻性、非对照、开放标签的研究，探索了PD-1单抗联合TKI治疗伴MaVI肝癌的疗效。结果表明，33例可评估的患者中，基于影像学评估的成功转化率达42.4%（14/33），随后开展了R0切除术，mPFS为3.9个月，mOS为6.5个月^[25]。同样，中山医院总结的PD-1单抗联合仑伐替尼的回顾性研究发现，60例患者的ORR达33.3%，中位无进展生存期为7.0个月，中位总生存期未达到。大血管肿瘤癌栓（MVTT）的器官特异性反应（OSRR）达到54.5%，高于肝内肿瘤32.8%的OSRR^[26]。这一结果侧面表明PD-1单抗联合仑伐替尼这一治疗方案对伴有门静脉癌栓的晚期肝癌更为有效，可使病灶缩小并坏死，为晚期肝癌患者降期转化治疗创造了条件。此外，2020年ASCO大会公布了中山医院开展的PD-1单抗联合TKI对初始不可切除晚期HCC降期治疗的研究结果，其中18.3%的患者（11/60）成功转化为可切除，且5例患者术后达到pCR^[27]。此外，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗、仑伐替尼联合CS1003、安罗替尼联合派安普利单抗等PD-1单抗+TKI组合和tremelimumab联合度伐利尤单抗双免疫联合方案的I/II期研究在今年普遍得到振奋的初期结果。靶向与免疫治疗的联合使用是较为有效的降期转化治疗手段。同时，术后的病理学证据可二次验证影像学评估疗效并指导后续的治疗方案^{[28, 29]}。

在晚期肝癌的治疗中，诸如肝动脉化疗栓塞术（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）等局部治疗也是重要的治疗手段，随着免疫治疗、靶向治疗的发展，系统联合TACE/HAIC的方案也在前行探索。2020年ESMO-ASIA上，一项回顾性研究对比了仑伐替尼联合特瑞普利及HAIC和仑伐替尼治疗晚期HCC患者的疗效。结果显示，LeToHAIC可带来更长的PFS（11.1个月对5.1个月，HR 0.48，95% CI 0.33-0.7，P＜0.001）和OS（未达到对11个月，HR 0.4，95% CI 0.24-0.66，P＜0.001）。联合治疗的DCR（90.1%对72.1%，P=0.005）和ORR（RECIST：59.2%对9.3%，P＜0.001；mRECIST：67.6%对16.3%，P＜0.001）均优于仑伐替尼单药治疗组^[30]。

对于晚期肝癌患者，以区域性、系统性治疗为主的降期转化治疗意义重大，免疫联合靶向治疗在初始不可切除晚期HCC转化治疗的阳性研究结果为我们增加了根治切除的可能性，为总生存期和无瘤生存时间的延长带来了希望，但未来需更大样本量的RCT研究进行深入探索。随着肝癌外科适应症的扩大，以区域性、系统性治疗为主的肝癌降期治疗已成为目前的临床研究热点。以伴有门静脉主干癌栓的晚期肝癌患者为例，从外科技术的角度可以行手术切除，但由于恶性肿瘤的生物学行为所限，即使行肝癌切除术后这部分患者的生存预后依然不佳，无法达到根治效果。虽然降期治疗（包括靶向治疗、免疫治疗及介入治疗间的相互联合）在晚期肝癌治疗中的应用刚刚起步，但由于其可使肿瘤体积缩小、局灶坏死并达到降期转化效果，使晚期肝癌的潜在根治性切除转化为根治性切除，目前已成为晚期肝癌治疗中的热点。其从理论上是可行的，尚需更多的临床实践经验，同时恶性肿瘤的联合治疗时代也带来了更多的可行性。因此，系统治疗联合局部治疗可能成为今后晚期肝癌降期治疗的最有效方案，基于此我们需要逐步将外科治疗向晚期肝癌拓展，同时将肝癌宣传规范化，进而开发新的治疗策略和方案。

参考文献

[1] Craig AJ, von Felden J, Garcia-Lezana T, Sarcognato S, Villanueva A. Tumour evolution in hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020. 17(3): 139-152.

[2] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016. 66(2): 115-32.

[3] Yang JD, Hainaut P, Gores GJ, Amadou A, Plymoth A, Roberts LR. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019. 16(10): 589-604.

[4] Raoul JL, Edeline J. Systemic treatment of hepatocellular carcinoma: standard of care in China and elsewhere. Lancet Oncol. 2020. 21(4): 479-481.

[5] 原发性肝癌诊疗规范(2019年版). 中华肝脏病杂志. 2020. (02): 112-113-114-115-116-117-118-119-120-121-122-123-124-125-126-127-128.

[6] EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018. 69(1): 182-236.

[7] Vogel A, Cervantes A, Chau I, et al. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019. 30(5): 871-873.

[8] El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology. 2007. 132(7): 2557-76.

[9] Liang L, Chen TH, Li C, et al. A systematic review comparing outcomes of surgical resection and non-surgical treatments for patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus. HPB (Oxford). 2018. 20(12): 1119-1129.

[10] Bhangui P, Saigal S, Gautam D, et al. Incorporating tumour biology to predict HCC recurrence in patients undergoing LDLT using expanded selection criteria. Liver Transpl. 2020 .

[11] Pi?ero F, Anders M, Boin IF, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: impact of expansion criteria in a multicenter cohort study from a high waitlist mortality region. Transpl Int. 2021. 34(1): 97-109.

[12] Forner A, Gilabert M, Bruix J, Raoul JL. Treatment of intermediate-stage hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2014. 11(9): 525-35.

[13] Fang KC, Kao WY, Su CW, et al. The Prognosis of Single Large Hepatocellular Carcinoma Was Distinct from Barcelona Clinic Liver Cancer Stage A or B: The Role of Albumin-Bilirubin Grade. Liver Cancer. 2018. 7(4): 335-358.

[14] Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008. 359(4): 378-90.

[15] Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018. 391(10126): 1163-1173.

[16] Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009. 10(1): 25-34.

[17] Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2018. 391(10127): 1301-1314.

[18] Pinato DJ, Fessas P, Sapisochin G, Marron TU. Perspectives on the neoadjuvant use of immunotherapy in hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2020 .

[19] Zhang T, Zhang L, Xu Y, et al. Neoadjuvant therapy and immunotherapy strategies for hepatocellular carcinoma. Am J Cancer Res. 2020. 10(6): 1658-1667.

[20] Akateh C, Black SM, Conteh L, et al. Neoadjuvant and adjuvant treatment strategies for hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2019. 25(28): 3704-3721.

[21] Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020. 382(20): 1894-1905.

[22] Qin S, et al. 2020 EASL Liver Cancer Summit. OP02-02.

[23] Zhu AX, et al. 2020 ASCO. Poster 4519 .

[24] Xu JM, et al. 2020 ESMO. Poster 983P .

[25] Michael M, et al. 2020 ESMO. Poster 174P .

[26] Sun HC, et al. ESMO Asia Virtual Congress 2020. Poster 177P .

[27] Sun HC, et al. 2020 ASCO. Abstract e16690 .

[28] Ho WJ, Sharma G, Zhu Q, et al. Integrated immunological analysis of a successful conversion of locally advanced hepatocellular carcinoma to resectability with neoadjuvant therapy. J Immunother Cancer. 2020. 8(2).

[29] Dikilitas M. Why Adjuvant and Neoadjuvant Therapy Failed in HCC. Can the New Immunotherapy Be Expected to Be Better. J Gastrointest Cancer. 2020. 51(4): 1193-1196.

[30] ESMO Asia Virtual Congress 2020. Poster 172P .