滤泡细胞淋巴瘤一线无化疗方案不断前行

滤泡性淋巴瘤（FL）的治疗一直是临床关注的热点。长久以来，尽管免疫化疗使FL患者的生存得到明显改善，中位生存期可达20年，但仍有部分患者早期复发进展及发生组织学转化，预后较差。随着新型抗CD20单抗奥妥珠单抗的到来，其联合化疗方案（G-chemo）相较于利妥昔单抗联合化疗（R-chemo）有效延长了FL患者的一线无进展生存期（PFS），并降低了24个月内疾病进展（POD24）的发生风险。

滤泡性淋巴瘤的特征是免疫微环境缺陷，抑制正常T细胞和自然杀伤(NK)细胞活性，大多数患者疾病自然病程较长，反复复发。滤泡性淋巴瘤也可能获得额外的基因病变，并进展为临床侵袭性弥漫性大B细胞淋巴瘤。奥妥珠单抗是人源化Ⅱ型抗CD20单抗，奥妥珠单抗在Fc段的糖基化修饰可增强其与免疫效应细胞的亲和力，从而增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用。来那度胺是一种免疫调节剂，可结合cereblon E3泛素连接酶复合物，从而导致转录因子Aiolos和Ikaros的募集、泛素化和降解。在恶性淋巴瘤B细胞中，这种降解导致干扰素刺激基因上调和细胞凋亡。在T细胞中，降解导致IL-2分泌增强，从而导致T细胞活化，从而间接激活NK细胞。此外，来那度胺还能修复FL细胞和T细胞之间有缺陷的免疫突触。因此，来那度胺联合奥妥珠单抗治疗能更有效地增强B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞的凋亡和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。

“无化疗”方案的探索对临床治疗具有哪些现实意义？

对于Ⅰ~Ⅱ期的FL患者，目前认为主要采用局部放射治疗可使大部分患者获得长期无病生存，因此应尽早给予放射治疗或放疗联合全身免疫化疗。对于Ⅱ期伴大包块和Ⅲ~Ⅳ期的患者，目前普遍认为尚不可治愈。体质好、相对年轻的人群，建议选用常规剂量的联合化疗加抗CD20单抗。但此病高发于老年人，中位发病年龄在65岁以上，常存在有多种合并症，因此大多数患者不能接受高强度免疫化疗，且目前FL患者的标准一线治疗尚未完全统一，这部分患者的生存状态堪忧，临床极有必要探索低毒、有效的一线治疗方案以延长患者的生存期、提高生活质量。LYSA研究纳入的患者中位年龄为60.5岁，其中43%患者为高IPI评分，＞30%的患者具有＞7cm的巨大淋巴结。基于LYSA研究，奥妥珠单抗联合来那度胺的诱导+维持治疗疗效显著，为FL老年患者提供了更优的“无化疗”方案选择，同时治疗毒性的降低将更有有益于实现惰性淋巴瘤患者长期生存获益。

精准时代，以奥妥珠单抗为基础的方案未来在FL领域有哪些探索方向？

在FL的一线治疗中，除了联合化疗以外，目前研究发现奥妥珠单抗联合来那度胺方案的缓解率更高。随着药物的不断发展，越来越多的靶向药物也进入了FL的治疗。在奥妥珠单抗的基础上，和新的靶向药物的联合可以预见会成为未来研究的热点，以期给患者带来更多的治疗获益。同时，我们也期待进行更多的探索和长期的随访，在更多的长期的数据积累后，我们才能更好比较各个方案的安全性，以及包括PFS在内的长期的生存获益。与此同时，要筛选适合接受“无化疗”方案的优势人群，寻找到不同类型患者更适合的治疗方案，真正实现个体化治疗。