乳腺导管原位癌DCIS--罪犯狱中也作恶

我在《乳腺导管原位癌DCIS-越狱前的罪犯》文章里提到，乳腺导管细胞恶变后，在原位癌阶段，被导管外周肌上皮细胞及基底膜包裹，无法侵袭和转移；仅需彻底规范的手术，就可以做到真正意义上的“根治”。一旦突破基底膜就发展为普通的浸润性癌；其恶性程度(主要是增殖速度、侵袭能力、转移能力)彼此差异很大，是病情进展速度、复发风险和预后的主要决定性因素。

原位癌细胞就象是越狱前的罪犯，只要还没有突破围墙，其危害社会的能力就是0。如果把这些罪犯在越狱前彻底团灭在监狱内，就可以根本性解决问题。但罪犯不甘心受束缚，会想方设法推倒围墙越狱，然后在邻近到处作案或流窜外地作案危害社会。罪犯作恶能力强弱不一，是其对社会的危害程度的重要因素。

根据常识可知，越狱前罪犯的作恶能力就有很大差别。虽然从越狱前对社会的危害性来说，不管罪犯作恶能力弱强都是0，这种差别体现不出来。但这种差别导致越狱成功率和速度不一致。越狱前后的作恶能力是一致的，能力大者越狱后对社会的危害也大。顺着这个类比，原位癌阶段细胞的恶性程度有差别吗？这对突破基底膜变成浸润癌的进程是否有影响？恶性程度高的在浸润癌阶段同样是侵袭转移能力强？这对于原位癌的进展、诊断、治疗和预后有影响吗？

一、导管原位癌DCIS细胞的分级

浸润性癌细胞的恶性程度主要指其增殖速度、侵袭能力、转移能力。一般由临床上乳腺癌的分级、分子分型、多基因检测等指标来反映。原位癌细胞的恶性程度也各不相同，分级同样是反映其恶性程度的重要指标。

DCIS采用Van Nuys分级方案，分为低级别(I级)、中级别(II级)、高级别(Ⅲ级)。以癌细胞核分级为基础，兼顾细胞坏死、核分裂象及组织结构作为分级基础。高级别DCIS恶性程度高，由较大的多形性细胞构成，核仁明显、核分裂象常见；管腔内常出现伴有大量坏死碎屑的粉刺样坏死，但腔内坏死不是诊断高级别DCIS的必要条件。低级别DCIS由小的单形性细胞组成，细胞核圆形，大小一致，染色质均匀，核仁不明显，核分裂象少见；肿瘤细胞排列成僵直搭桥状、微乳头状、筛状或实体状。中级别DCIS结构表现多样，细胞异型性介于高级别和低级别DCIS之间。这和浸润性癌的Nottingham分级系统(根据腺管形成的比例、细胞的异型性和核分裂象计数三项指标分别独立评估，各给予1~3分，相加后根据总分将浸润性癌分为高、中、低三个级别)不尽相同。但都反映了癌细胞的恶性程度。

基因表达微阵列技术证实，DCIS 是一种异质性病变，低、中、高级别DCIS的癌细胞基因表达谱差异巨大，各自有不同的起源。高级别DCIS不是由低中级别DCIS逐步发展而来。高级别DCIS细胞侵袭能力更强，更容易突破基底膜形成浸润癌。且低、中、高级别DCIS形成的浸润癌细胞的基因表达谱，和相应的原位癌细胞非常相似，是一脉相承的。高级别DCIS形成的浸润癌的恶性程度，也明显高于来源于低中级别DCIS形成的浸润癌。类似监狱里的罪犯有的是普通监狱里偏老实点，有的是死囚监狱里特别凶残狡诈；凶残的罪犯不是由偏老实的罪犯在监狱临时学坏的，他们本来就不是同路人；凶残狡诈的越狱能力强，越狱后危害社会的能力大。

二、导管原位癌DCIS细胞的“分子分型”

目前乳腺癌的分子分型，起源于2000年Perou等通过对42例乳腺肿瘤标本的cDNA芯片检测后聚类分析，标本几乎都是浸润癌，因此目前分子分型针对的是浸润癌。综合雌激素受体ER、孕激素受体PR、人表皮生长因子受体HER2、Ki-67增殖指数的表达情况，把乳腺癌细胞分为Luminal A型、Luminal B型、三阴型和HER2过表达型四种类型。不同分型的恶性程度差别很大，能使用的药物不一样，预后也不一样。

DCIS没有明确提出分子分型概念。但经研究发现，ER、PR、HER2、Ki-67等指标对癌细胞生物学行为的意义，原位癌细胞和浸润癌细胞是一致的。有一些研究发现DCIS癌细胞HER2过表达与高级别、容易微浸润有关；而ER、PR表达多为低级别、不容易微浸润。可以说这些指标也反映了DCIS细胞的恶性程度。DCIS更加没有多基因检测的概念。

三、DCIS细胞恶性程度对诊断的影响

一般来说恶性程度高(高级别、HER2、Ki-67高表达等)的DCIS，容易出现导管内坏死形成粉刺，因此也更容易有细小钙化形成；而恶性程度低的DCIS钙化现象偏少。多少有点类似死囚监狱里罪犯特别凶残，窝里斗内部霸凌致死现象更常见。有研究者对钙化型病例的钙化形态进一步分析发现，HER2阳性型病灶以段样分布、细线样或细分枝样的钙化为主，ER阳性型(HER2任意)的以簇状分布、细小多形性钙化为主。但这没有得到广泛认可。

四、DCIS细胞恶性程度对侵袭性和复发风险的影响

一般来说恶性程度高的DCIS，更容易进展为微浸润癌，术后也更容易复发。有学者报道，HER2阳性DCIS伴微浸润的比例，明显高于HER2阴性者(56％比36％)。反之，恶性程度低者，进展为浸润癌缓慢，术后复发风险相对较小。

五、DCIS细胞恶性程度对治疗的影响

鉴于恶性程度高的DCIS容易出现浸润，局部复发风险高，淋巴结转移的风险也大，因此更加强调要做前哨淋巴结活检。做保乳手术要慎重，如果ER阴性的高分级DCIS，由于术后不能做内分泌治疗，以协同放疗抑制局部复发风险，尽量不要做保乳手术。保乳手术对切缘的宽度要求更高，最好使用VNPI (van Nuys 预后指数)评分，综合肿瘤直径、切缘宽度、分级和年龄，计算复发风险的大小，决定是否全乳切除。不易简单地象恶性程度低的DCIS那样，以2mm作为切缘宽度就认为安全了。

恶性程度高的DCIS做保留乳头乳晕的皮下腺体切除+自体组织/假体整形时，前哨淋巴结活检阳性风险大，相应地术后放疗可能大，因而可能增加假体包膜挛缩的风险。

六、DCIS恶性程度对随访复查的影响

毫无疑问，恶性程度高的DCIS术后局部复发风险大；且由于是假原位癌真浸润癌可能大，远处转移的风险也不是零。术后复查要求间隔缩短，检查指标更全面。