避孕药具不良反应研究现状 中国实用妇科与产科杂志

避孕药具的种类多种多样，科学应用能够有效降低女性非意愿妊娠风险，即降低妊娠及终止妊娠相关并发症的风险。避孕药具不良反应（adverse reaction）主要是指合格药具在正常用法用量下出现的与使用目的无关或意外的有害反应。其特定的发生条件是指按正常剂量与正常用法使用，在内容上排除了因药物滥用、超量误用、不按规范使用药品、药具及质量问题等情况所引起的反应。

1 激素避孕不良反应

1.1 复方口服避孕药（compound oral contraceptives，COC） 不同COC的差别主要在于孕激素的成分及雌激素的含量不同。COC上市早期出现的与COC使用有关的静脉血栓栓塞（venous thrombolism，VTE）与雌激素含量较高相关，因此，围绕COC的安全性开展了降低雌激素剂量和开发新型孕激素的研究，COC中雌激素成分由50μg，降至第二代中的35μg至第三代中的20μg，VTE事件的风险也随之降低。目前研究认为，与正常未用药人群相比，第三代COC使用者VTE风险没有明显增加。老年妇女和肥胖妇女的VTE发生率略高；高血压妇女和吸烟妇女VTE的基线风险增加，该风险在COC终止后30 d内消除。不同孕激素成分导致VTE及心血管意外的风险不同，但在使用COC之前应更关注心血管疾病危险因素的筛查，而不是药物中所含的激素成分。含第四代孕激素屈螺酮的COC曾因VTE风险引发关注，但大样本研究表明，屈螺旋酮使用者的VTE发生率很低（10.22/10 000妇女年），并且明显低于妊娠发生VTE的风险。美国妇产科医师学会的共识指南鼓励医患共同决定是否使用含有屈螺内酯的避孕药，并鼓励成功使用该药的妇女继续应用。无证据表明，早期或以其他方式接触口服避孕药会导致胎儿异常、自然流产、早产、出生缺陷、后代生育能力受损或任何其他异常。服用COC或停药后的前10年内，乳腺癌的发生率可能会增加，但这种风险同样随雌激素成分含量的降低而降低，所以使用COC的妇女应每年进行乳腺检查。近年来的研究表明，接受低剂量（≤35mg）雌激素的COCs且没有乳腺癌病史的妇女无增加乳腺癌风险。

1.2 单孕激素避孕 单孕激素避孕长效避孕药常见不良反应为月经变化、延迟恢复生育能力和体重轻度增加。月经的变化是在使用的头几个月内出现不规则的经期外点滴出血。随着应用时间的延长，点滴出血时间缩短，频率减少或出现药物性闭经。长效避孕方法停止应用后，恢复生育能力时间最长可达18～24个月，但至少有一半的女性会在停止使用后1年内妊娠。体重增加是应用长效避孕药的另一个显著副反应，应用第1年增加最明显，然后逐渐缓慢增加。有研究显示，使用的前3～6个月体重增加达到5%的女性，在整个使用过程中体重持续增加的风险较高。

长期使用长效注射针剂避孕会对青少年的骨密度产生负面影响。南非的一项研究评估了15～19岁青少年女性分别使用狄波-普维拉（DMPA）、庚炔诺酮（NET-EN）、COCs和自然人群的骨密度变化。结果显示，与自然人群（不使用避孕药）相比，使用NET-EN（P=0.050）和COCs（P=0.010）组年骨密度增长率较低，但停药后骨密度恢复至与自然人群差异无统计学意义。

长效孕激素的使用与人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征（HIV/AIDS）的感染风险是否增加尚未确定。但孕酮和雌激素能够调节一系列影响逆转录病毒感染的免疫机制，包括阴道上皮结构改变、细胞因子调节、细胞趋化因子受体表达的改变以及子宫颈阴道细胞脱落等。虽然现有研究证据有许多不确定性，但世界卫生组织专家仍建议孕激素注射剂的使用者应始终使用避孕套。

1.3 皮下埋植剂 皮下埋植剂均为单孕激素制剂，因此，区别于含雌激素的避孕方法，使用这种方法的不良反应相对较少。皮下埋植剂与使用相关的所有不良反应及并发症（包括血肿或感染）的累积风险为1%，与手术相关并发症（包括破裂、感染和血肿）的累积风险为1.7%。不规则出血是皮下埋植剂最常见的副反应，尤其是在前6～12个月。对大多数女性来说，月经量变少、经期变短，但有些人经期更长，点状出血增多。这些副反应均无需做特殊处理。不太常见的副反应包括性欲改变、皮肤色素沉着、体重增加；以及植入部位的不良反应，包括皮肤瘢痕、插入部位疼痛或感染等。

1.4 阴道环 阴道环也是雌激素和孕激素复合避孕器具，目前常见为直径5.4cm、厚度4mm的柔性塑料环，插入阴道并保持在原位3周，可连续释放120μg依托雌酚和15μg乙炔基雌二醇，取出1周，会出现撤退性出血，然后再放置一个新环。应用期间的不良反应除与COCs相似外，还可见头痛、白带异常、恶心、体重增加、性交问题和药具下移或脱落排出等。

1.5 透皮贴剂 透皮贴剂同样是雌孕激素复合制剂，在21世纪因其导致VTE风险增加的警告而受到关注。然而，对数据的分析矫正后的结果表明，其风险没有最初认为的那么高。几项比较贴片与其他雌孕激素联合制剂相关风险的研究均没有发现显著差异。贴片的疗效与其他激素联合避孕方法相似，但对于较高体重指数（BMI）使用者的疗效仍存在争议。有研究表明，意外妊娠与任何特定的激素联合避孕方式无关，与BMI有关。关于体重较高者使用贴片疗效降低的争议，数据有限且相互矛盾，因此目前还未被列为禁忌。其他不良反应包括在放置避孕贴片的部位可能会出现皮肤刺激、头痛、痛经和乳房不适。

2 宫内避孕不良反应

宫内避孕是我国应用最广泛的避孕方法。目前，常用的包括含铜宫内节育器（Cu-IUD）和含孕激素的宫内节育系统［如左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）］。由于避孕机制不同，其常见不良反应也有很大区别。放置Cu-IUD后常见的副反应是出血模式改变（月经增多和较长的月经间期点滴出血）、外阴阴道炎、腰腹痛/盆腔痛，其他不常见的副反应包括避孕失败（异位妊娠、宫内妊娠）、盆腔感染、败血症。放置LNG-IUS后最常见的不良反应即孕激素相关不良反应，包括月经模式的改变（月经量减少，经期延长和闭经）、乳腺胀痛、白带增多、卵巢囊肿等；较少见的不良反应包括痤疮、头痛和体重增加。所有类型的宫内避孕方法均有发生嵌顿、异位的风险。

宫内避孕方法都可能在放置后的最初几个月内发生子宫痉挛，并且有自然脱落的风险。放置时可能导致上生殖道感染（盆腔炎性疾病）。放置宫内节育器对子宫损伤的风险非常低，子宫穿孔发生率约为0.01%。

对于大多数女性来说，置器初期发生的白带异常、腰腹坠痛、经期延长、乳腺胀痛、卵巢囊肿等不良反应通常会在2～3个月内消退。月经模式改变可进行针对性治疗，但反复发作的阴道炎症、盆腔感染、节育器嵌顿或异位时，应取出节育器。

3 紧急避孕（emergency contraception，EC）不良反应

由于紧急避孕药的暴露时间很短，通常使用激素制剂的禁忌证不适用于紧急避孕药。同时，在医疗条件有限的妇女中，意外妊娠的风险往往大于EC的任何潜在风险。

3.1 左炔诺孕酮（LNG） 单孕激素紧急避孕药的成分是LNG，作为EC应用时，一次性使用剂量1.5mg，严重不良事件的发生率几乎为零。使用LNG-EC的妇女中有15%和20%的人出现月经提前或延迟，月经延迟可能引起对避孕失败的焦虑。左炔诺孕酮紧急避孕（LNG-EC）使用者中5%～13%的女性报告月经延迟超过预期时间7 d以上。其他副反应包括头痛、痛经、恶心、腹痛、疲倦、情绪变化等症状。对输卵管运动的直接影响一直被认为是EC可能的作用机制之一，因此，认为使用LNG-EC后异位妊娠的风险增加，既往异位妊娠史被一些国家视为LNG-EC的相对禁忌证。

3.2 孕激素受体调节剂

3.2.1 醋酸乌利司他（ulipristal acetate，UPA） UPA是一种选择性孕激素受体调节剂。作为新药，其安全性相关的数据有限。UPA有轻微不良反应，包括月经延迟、恶心、腹部不适、头痛及与LNG非常相似的副反应。由于UPA用于紧急避孕非常有效，且应用UPA避孕失败后绝大多数女性选择终止妊娠，因此，关于致畸性的数据难以获得。

3.2.2 米非司酮 米非司酮作为孕激素受体拮抗剂，已在我国多年应用于终止早孕，而作为终止早孕用药时的剂量（150mg）远高于用于紧急避孕（10mg）。应用米非司酮的异位妊娠率为0.6%。

3.3 宫内节育器 IUD作为EC使用时，不良反应与作为持续避孕方法使用时相同。使用IUD进行EC的临床应用时间较短，脱落和严重月经出血等风险不足为惧。无证据表明，与常规放置IUD相比，紧急放置会导致放置失败或子宫穿孔发生率更高。紧急情况下置入IUD相关的盆腔感染风险也不应大于常规放置，但对于存在盆腔感染或性传播感染高危因素的妇女，建议医生应考虑预防性应用抗生素。

4 外用避孕药具不良反应

外用避孕药具在性生活时即时、局部使用，作用时间短，通常不会出现严重的并发症和不良反应。但与宫内避孕、甾体激素避孕相比，外用避孕药具的避孕失败风险相对较高。

4.1 避孕套 男用安全套会减少伴侣之间的热传递，影响性生活的快感。皮肤刺激和过敏反应不常见。皮肤刺激多由于芳香剂和润滑剂引起，而过敏反应是乳胶中的蛋白导致。过敏反应多数仅在接触点出现，但也可以在远离接触点的部位出现，如鼻炎、结膜炎、哮喘等，极罕见者可危及生命。其他罕见不良反应还可见感染。

4.2 外用杀精剂 杀精制剂可引起阴道或阴茎刺激等不良反应，如局部瘙痒、烧灼感或刺痛等过敏或刺激现象、阴道分泌物增多伴有异味，偶有月经周期的改变。外用杀精剂反复、多次使用，可能造成生殖道黏膜的损伤，促进生殖道感染的发生。

避孕方法多种多样，应用期间可能会出现不同程度的不良反应，避孕药具使用者及咨询医生均应做到科学认识不良反应，减少严重不良反应发生的风险，同时避免由于对避孕药具过度恐惧而限制应用