原创 朱兰 中国实用妇科与产科杂志 2024-04-16 11:30 辽宁 89人听过

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2024,40(4)：417-422

DOI：10.19538/j.fk2024040110

【引用本文】李雷，郎景和，等.中国子宫内膜增生临床诊疗路径（2024年版）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(4)：417-422.

作者：李雷1，郎景和1，田秦杰1，陈晓军2，程文俊3，崔满华4，符淳5，卢美松6，白文佩7，常青8，陈捷9，程玉芬10，冯炜炜11，古健12，韩晓兵13，胡丽娜14，刘木彪15，陆雯16，任琛琛17，沈丹华18，宋坤19，王世宣20，王颖梅21，王悦22，王悦23，谢梅青24，许泓25，杨晓葵26，张瑜27，赵卫东28，郑祥钦29，郑莹30，朱兰1

基金项目：中国医学科学院北京协和医院疑难重症及罕见病全国重点实验室，北京市自然科学基金重点研究专题（Z220013）；中央高水平医院临床科研专项（2022-PUMCH-A-117，2022-PUMCH-B-083，2022-PUMCH-C-010，2022-PUMCH-C-022，2022-PUMCH-D-003）

作者单位：1.中国医学科学院北京协和医院，北京 100730；2. 复旦大学附属妇产科医院，上海 200011；3.江苏省人民医院，江苏 南京 210029；4.吉林大学第二医院，吉林 长春 130041；5. 中南大学湘雅二医院，湖南 长沙 410011；6. 哈尔滨医科大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150001；7.首都医科大学附属北京世纪坛医院，北京 100038；8. 陆军军医大学西南医院，重庆 400038；9. 福建省人民医院，福建 福州 350000；10. 江西省妇幼保健院，江西 南昌 330006；11.上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海 200025；12.中山大学附属第三医院，广东 广州 510630；13. 西安交通大学第一附属医院，陕西 西安 710061；14. 重庆医科大学附属第二医院，重庆 400010；15. 珠海市人民医院，广东 珠海 519000；16. 上海市第一妇婴保健院，上海 201204；17.郑州大学第三附属医院，河南 郑州 450052；18.北京大学人民医院，北京 100044；19.山东大学齐鲁医院，山东 济南 250012；20.华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北 武汉 430030；21. 天津医科大学总医院，天津 300070；22.河南省人民医院，河南 郑州 450003；23.浙江大学医学院附属妇产科医院，浙江 杭州 310006；24.中山大学孙逸仙纪念医院，广东 广州 510120；25.上海国际和平妇幼保健院，上海 200030；26.首都医科大学附属北京妇产医院，北京 100026；27. 中南大学湘雅医院，湖南 长沙 410119；28. 安徽省立医院，安徽 合肥 230001；29.福建省妇幼保健院，福建 福州 350000；30.四川大学华西第二医院，四川 成都 610041

通讯作者：朱兰，电子信箱：zhulan@pumch.cn

执笔专家： 李雷（中国医学科学院北京协和医院）；田秦杰（中国医学科学院北京协和医院）；陈晓军（复旦大学附属妇产科医院）；程文俊（江苏省人民医院）；崔满华（吉林大学第二医院）；符淳（中南大学湘雅二医院）；卢美松（哈尔滨医科大学附属第一医院）；郎景和（中国医学科学院北京协和医院）；朱兰（中国医学科学院北京协和医院）

参与讨论的编写组专家（按姓氏汉语拼音排序）： 白文佩（首都医科大学附属北京世纪坛医院）；常青（陆军军医大学西南医院）；陈捷（福建省人民医院）；程玉芬（江西省妇幼保健院）；冯炜炜（上海交通大学医学院附属瑞金医院）；古健（中山大学附属第三医院）；韩晓兵（西安交通大学第一附属医院）；胡丽娜（重庆医科大学附属第二医院）；刘木彪（珠海市人民医院）；陆雯（上海市第一妇婴保健院）；任琛琛（郑州大学第三附属医院）；沈丹华（北京大学人民医院）；宋坤（山东大学齐鲁医院）；王世宣（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；王颖梅（天津医科大学总医院）；王悦（河南省人民医院）；王悦（浙江大学医学院附属妇产科医院）；谢梅青（中山大学孙逸仙纪念医院）；许泓（上海国际和平妇幼保健院）；杨晓葵（首都医科大学附属北京妇产医院）；张瑜（中南大学湘雅医院）；赵卫东（安徽省立医院）；郑祥钦（福建省妇幼保健院）；郑莹（四川大学华西二院）

子宫内膜增生定义为子宫内膜增生程度超出正常增生期范畴，分为子宫内膜增生不伴非典型性和子宫内膜非典型增生两类［1］。长期无孕激素保护的雌激素暴露是子宫内膜增生的主要发病机制，相关高危因素包括：生殖内分泌相关因素、医源性因素、代谢相关疾病、合并分泌性激素肿瘤及遗传因素等。异常子宫出血是子宫内膜增生最常见的临床表现［2］，绝经前患者主要表现为月经周期频率、规律性、经量和（或）经期的改变，或经间期出血；绝经患者主要表现为绝经后出血。也有部分患者并无临床症状，因超声检查子宫内膜增厚、回声不均或宫腔占位等异常发现而发现内膜增生。

子宫内膜病变呈现逐步发生发展的过程，为临床早期发现、有效治疗和长期预防提供了很好的管理时间窗。对存在内膜增生高危因素或相关临床表现的患者，均应进行详细的病史询问、体格检查和辅助检查，必要时行子宫内膜病理评估。

1 病史询问与记录

就诊患者应详细收集以下病史信息。

1.1 年龄 育龄期和围绝经期是内膜增生的高发年龄。

1.2 主诉、现病史 有无异常子宫出血、出血模式、持续时间，重点关注有无经间期出血及绝经后出血；有无性激素药物应用情况；有无阴道排液、体重变化、接触性出血等。既往有无异常影像学发现。

1.3 高危因素筛查 长期无孕激素保护的雌激素暴露是子宫内膜增生的主要发病机制，相关高危因素包括：（1）生殖内分泌相关因素：如排卵功能障碍、多囊卵巢综合征（PCOS）、未育或不孕、初潮早或绝经晚、绝经过渡期等［3］。（2）医源性因素：如长期使用他莫昔芬或无孕激素拮抗的雌激素。（3）代谢相关疾病：如肥胖、糖尿病、高血压等［4］。（4）分泌性激素的肿瘤：如卵巢性索间质肿瘤等。（5）遗传因素：如Lynch综合征在内的遗传性子宫内膜癌。见表1。

1.4 既往妇科疾病 重点关注有无子宫内膜增生、生殖系统癌前病变或恶性肿瘤病史。

1.5 月经史 包括初潮和绝经年龄、月经周期及经量、有无痛经、末次规则月经时间，以及月经出现的变化。

1.6 生育史 有无未育或不孕，有无避孕及避孕方式，有无剖宫产史。

1.7 既往病史 有无高血压、糖尿病等代谢疾病；有无垂体肿瘤和恶性肿瘤病史，如乳腺癌及相关药物使用情况（如他莫昔芬）；有无手术史、外伤史、过敏史、吸烟史及饮酒史。

1.8 家族史 有血缘关系的家族成员中有无恶性肿瘤发生，具体癌肿及发病年龄。

2 体格检查

2.1 全身检查 常规体检内容中包括身高、体重，计算体重指数（BMI）及腰臀比；有无高雄激素血症的临床表现，如多毛、痤疮、黑棘皮征、溢乳等。

2.2 妇科检查 评估子宫有无增大或占位，附件区及盆腔其他区域有无占位、压痛及其他异常等。无性生活者应行经直肠盆腔检查。如有异常出血，评估出血来源。如出血来源于阴道，应进一步评估出血是否来源于宫腔。

2.3 辅助检查

2.3.1 血或尿人绒毛膜促性腺激素（hCG）检查 排除妊娠相关疾病。

2.3.2 血常规、凝血功能、肝肾功能、甲状腺功能、女性激素水平 评估患者一般情况、卵巢功能、有无合并代谢性疾病等。

2.3.3 影像学检查 首选经阴道超声。对无性生活史的女性推荐经直肠超声。超声可评估子宫内膜厚度和有无宫腔占位，以及其他生殖器官器质性病变，如多囊卵巢表现，黏膜下肌瘤、子宫腺肌病等。月经规则来潮者，建议月经来潮干净后复查超声。

3 病理评估

异常子宫出血或宫腔占位，结合高危因素评估和辅助检查高度怀疑内膜病变者，应通过内膜活检明确诊断。绝经后出血、超声提示双侧子宫内膜厚度＞4 mm的情况也应该进行内膜病理评估。诊断性刮宫、宫腔镜下定位活检是常用的活检方法，负压吸取活检子宫内膜微量组织病理检查也具有较好的准确性。

3.1 诊断性刮宫 通过搔刮宫腔直接获取子宫内膜组织，方便易行，准确率较高，适用于绝大部分患者。但对子宫内膜良性病变诊断敏感度相对较低［5］，容易漏诊子宫内膜息肉。子宫颈萎缩无法探入宫腔者不建议选用诊断性刮宫术。

3.2 负压吸取活检子宫内膜微量组织病理检查 Pipelle活检术最为常见［6］，操作方便，费用和不良反应低，对内膜病变诊断效率与诊断性刮宫相近，适用于绝大部分患者。有多量宫腔出血、子宫颈萎缩无法探入宫腔者不建议使用。

3.3 宫腔镜下定位活检 可在直视下对子宫内膜进行评估和定位活检，是评估内膜病变的有效工具。宫腔镜应评估内膜病灶形态、位置、范围、注意异常血管和腺体开口，对可疑病灶进行活检，背景内膜也应搔刮或活检。对于负压吸取活检或诊断性刮宫不适合或失败，或检查未见异常、症状持续存在的情况，可考虑以宫腔镜再次评估。

3.4 子宫内膜细胞学检查 通过直接涂片或液基细胞涂片进行细胞学诊断，可作为一种筛查方案，但不能代替组织病理学检查。

诊断路径参见图1。

4 病理诊断和分型

子宫内膜增生分类参考世界卫生组织（WHO）女性生殖道肿瘤病理分类（2020）［7］，根据是否伴有细胞异型性而分为子宫内膜增生不伴非典型性（hyperplasia without atypia）和子宫内膜非典型增生（atypical hyperplasia）。WHO 2020年对子宫内膜增生的分类及其基本生物学特征描述，参见《中国子宫内膜增生管理指南》［1］。

5 治疗路径

5.1 子宫内膜增生不伴非典型性的管理 见图2。

5.1.1 去除高危因素 治疗前应通过详细的病史询问、体格检查和辅助检查，评估是否存在可能导致子宫内膜增生的内源性和外源性高危因素，通过多学科团队为患者提供充分的咨询教育和可能的治疗方案以去除这些高危因素，如切除分泌性激素的卵巢肿瘤、体重管理、治疗和控制代谢性疾病、停止使用外源性雌激素类药物等。如怀疑遗传性肿瘤，应进行遗传咨询和检测。

5.1.2 期待治疗 对存在明确高危因素并能够有效去除（如已切除分泌性激素的肿瘤）的患者，可考虑期待治疗。治疗期间应严密随访，建议每3~6个月行子宫内膜评估，期待治疗不能作为首选方案。应告知患者期待治疗过程中有病变持续存在或进展的风险。

5.1.3 药物治疗 孕激素是子宫内膜增生不伴非典型性的首选治疗方案。药物治疗过程中需要定期随访，关注患者主诉和不适，进行查体并监测影像学和生化指标。

5.1.3.1 左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS） LNG-IUS为子宫内膜增生不伴非典型性的首选治疗方案［8-10］。通常在月经来潮7 d内，避开月经量多时放置；对于子宫内膜较厚者，可酌情给予孕激素撤退出血后再放置或在诊断性刮宫、宫腔镜检查时同时放置［11］。如临床评估宫体过大，可考虑应用促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）治疗，待子宫体积＜孕8周后放置LNG-IUS。需告知患者放置LNG-IUS后可能出现点滴阴道流血、经量减少、闭经等情况，均为正常现象，不影响卵巢功能。以内膜吸取活检或宫腔镜下定位活检评估内膜病理时，操作过程中可不取出LNG-IUS。

5.1.3.2 口服孕激素 口服孕激素适用于存在LNG-IUS应用禁忌或不接受LNG-IUS的患者。口服孕激素方案包括连续治疗和后半周期治疗，二者治疗内膜增生完全缓解率相似。连续治疗为每天服用药物；周期治疗是月经周期第11～16天开始，每个周期用药时长12～14 d。连续治疗和周期治疗的每日药物剂量相同。具体治疗方案包括：醋酸甲羟孕酮10～20 mg/d；醋酸甲地孕酮40 mg/d；地屈孕酮10 mg 每日2次；炔诺酮 15 mg/d；黄体酮200～300 mg/d。

5.1.3.3 其他药物治疗 复方口服短效避孕药（COC）是可供选择的药物治疗方案，包括：屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）、屈螺酮炔雌醇片、炔雌醇环丙孕酮片等。排除口服避孕药禁忌证（肥胖、吸烟等）后，按药品说明书服用。应该向患者说明这些药物目前均为探索性或超适应证用法，目前缺少高质量证据证实其有效性。

5.1.3.4 药物治疗时间和疗效评估 口服药物治疗应至少持续3～6个月，LNG-IUS则可长期使用、定期更换。药物治疗期间应严密随访，建议每3～6个月行子宫内膜活检以评估治疗效果。治疗期间如出血症状未改善或超声评估宫腔占位持续存在，应及时评估内膜情况并予以相应处置。连续2次、间隔3～6个月的组织病理学检查均无异常发现时，可考虑终止内膜病理评估。如药物治疗6个月仍未达到完全缓解，可根据个体情况决定是否继续当前治疗或更改治疗方案。如药物治疗12个月仍未完全缓解，应进一步评估子宫内膜、排除更严重病变，并可考虑手术治疗或更改药物治疗方案，具体方案与子宫内膜非典型增生相同。

5.1.4 手术治疗

5.1.4.1 全子宫切除术 由于大多数子宫内膜增生不伴非典型性可通过药物治疗实现缓解，子宫切除术不是一线治疗方案［8，12］。但如果出现下述情况仍然建议手术治疗：（1）随访过程中进展为非典型增生或子宫内膜癌。（2）规范治疗12个月后子宫内膜病变仍未完全缓解。（3）规范治疗后子宫内膜增生复发，不愿再接受药物治疗。（4）治疗后仍有异常子宫出血症状持续存在。（5）拒绝接受子宫内膜评估、监测。

微创路径的全子宫切除术是首选的术式。术中建议同时行双侧输卵管切除，以降低未来卵巢恶性肿瘤的风险，是否切除卵巢需要个体化评估后决定。

5.1.4.2 子宫内膜去除术 不推荐用于治疗子宫内膜增生，因为手术不能确保完全的和连续的子宫内膜破坏，且手术造成的宫腔粘连将妨碍子宫内膜组织学评估［13-15］。如患者无法耐受药物治疗及手术治疗，并有条件接受严密随访，在多学科团队全面评估后，可谨慎选择子宫内膜去除术。

5.2 子宫内膜非典型增生的管理 子宫内膜非典型增生的治疗包括手术和药物治疗，治疗选择主要依据患者诊断年龄、是否有生育要求以及治疗效果等因素。见图3。

5.2.1 手术治疗 手术指征：（1）无生育要求。（2）要求保留生育功能的患者，如出现下述情况仍然建议全子宫切除：① 随访过程中进展为子宫内膜癌；②规范治疗12个月后子宫内膜病变仍未完全缓解；③规范治疗后子宫内膜增生复发，不愿再接受药物治疗；④治疗后仍有异常子宫出血症状持续存在；⑤不能进行随访或不能坚持药物治疗；或拒绝接受子宫内膜评估、监测。

子宫内膜非典型增生手术首选微创路径的全子宫切除术［16-17］。术中建议同时行双侧输卵管切除，以降低未来卵巢恶性肿瘤的风险，是否切除卵巢需要个体化评估后决定，绝经后患者建议切除卵巢［18］。由于子宫内膜非典型增生同时合并子宫内膜癌风险较高［19-21］，为避免恶性肿瘤可能和病灶扩散，应避免行次全子宫切除术，应完整取出子宫或在保护套完全保护下取出子宫［12］。术中不推荐常规行包括盆腔淋巴结切除在内的手术分期［22］，也不推荐术中对子宫进行肉眼检查作为评估子宫肌层浸润深度和术中是否需要进行盆腔淋巴结切除的标准［23］。

5.2.2 药物治疗

5.2.2.1 子宫内膜非典型增生药物治疗指征 （1）有强烈生育要求且无妊娠禁忌证，或不能耐受手术。（2）年龄小于45岁。（3）有良好的依从性，能及时随访并进行定期内膜病理检查。

在启动药物治疗之前，应全面评估以下内容：（1）综合评估除外子宫内膜癌或其他生殖系统恶性肿瘤。（2）有生育要求的患者，对男女双方进行生育力评估：包括卵巢储备功能、丈夫精液检查等。卵巢储备功能评估常用基础卵泡刺激素（FSH）、窦卵泡数（AFC）、抗米勒管激素（AMH）等。对于提示卵巢储备功能下降的患者，应与患者慎重讨论是否实施保留生育功能治疗。建议生殖医学专家共同参与制定诊治方案。（3）系统性评估排除药物使用禁忌证。

5.2.2.2 知情同意 应告知患者子宫内膜非典型增生为内膜癌前病变，其癌变率为8%～27%，同时合并子宫内膜癌的比例高达19%～45%［19-21］，合并卵巢癌的风险约4%，死亡率为0.5%［8］，首选治疗方案为手术治疗而非药物治疗。药物治疗存在治疗失败、疾病进展、体重增加、不规则出血、血栓和乳腺癌风险增加、完全缓解后复发、即使经积极辅助生殖技术治疗但生育概率仍低等情况。

5.2.2.3 治疗方案

5.2.2.3.1 去除高危因素 同子宫内膜增生不伴非典型性。

5.2.2.3.2 药物治疗方案 （1）LNG-IUS：为子宫内膜非典型增生首选的药物治疗方案［10，24-26］。（2）口服高效孕激素：醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，MA）和醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）是最常用的口服高效孕激素［27-28］。MA初始剂量为160～320 mg/d：MPA初始剂量为500mg/d，均连续口服，治疗内膜非典型增生完全缓解率80%左右，达到完全缓解的中位时间为6个月，可根据治疗效果延长用药时间［29］。

其他方案均缺乏大样本高质量临床证据支持，建议仅用于孕激素耐药、无效或不适合采用大剂量孕激素治疗的情况。GnRH-a是常用方案，一般每4周用药1次，可单独使用或联合芳香化酶抑制剂（如来曲唑2.5mg 每日1次）治疗。乳腺癌、血栓高风险病例也可使用GnRH-a。GnRH-a连续使用不宜超过6个月。不良反应主要为潮热、出汗、骨质疏松等低雌激素表现［30］。

5.2.2.3.3 治疗时程及随访 治疗期间每3个月进行1次子宫内膜病理评估，根据对药物的反应情况调整治疗剂量或方案，直到连续2次内膜活检病理未见病变。

5.2.2.3.4 复发后管理 治疗完全缓解后复发的患者，原则上可再次进行药物保守治疗［31］。并仍可使用前次保守治疗所用药物。手术治疗对于不愿意继续药物治疗的复发患者也有明确的适应证。

6 子宫内膜增生的患者宣教和管理

子内膜增生完全缓解后，如导致内膜增生的病因（如PCOS、肥胖症等）不能有效去除，内膜增生仍有复发甚至进展为内膜癌的风险。因此，有必要对患者进行宣教和长期管理，以达到预防、降低复发和进展风险的目的。

6.1 患者宣教 宣教的主要目的是让患者了解内膜增生发生的原因和潜在风险，帮助其识别并去除导致疾病进展或恶变的高危因素，按医嘱使用孕激素并规范随访。宣教内容包括：解释说明内膜增生的发病机制和可能的高危因素；指导患者尽量去除可能的高危因素，如外源性雌激素类药物使用时应保护内膜，积极治疗代谢异常等疾病；指导健康生活和饮食方式，指导减重；预防内膜增生的孕激素治疗方案指导；告知随访计划；可寻求的指南、共识和医疗资源。

6.2 患者管理 子宫内膜增生保留生育功能治疗后均应予以有效措施预防复发［10］。可选方案包括LNG-IUS和口服孕激素等，应从药物对预防复发的有效性、长期应用的安全性及患者的用药依从性等方面综合考虑进行个体化选择。对于有生育要求的妇女，应建议积极辅助生殖技术治疗。

所有患者建议至少每半年随访1次，随访内容包括临床症状和体征评估、体格检查和超声检查等。长期使用孕激素建议关注并行乳腺检查。如出现异常子宫出血或超声提示内膜占位，应再次进行子宫内膜病理评估是否复发。上述预防和随访应持续至高危因素完全去除或子宫切除。对于子宫内膜增生潜在病因未能完全去除的患者，应警惕疾病复发甚至进展的风险。

利益冲突：专家组所有成员均声明不存在利益冲突。

参考文献