骨髓增生异常综合症1例

患者，男，52岁，主诉：乏力4月余。患者2022年2月因乏力于当地医院体检，查血象：白细胞2.18×10⁹/L，血红蛋白76g/L，血小板94×10⁹/L，中性粒0.8×10⁹/L，2022,2.22查叶酸 10.23（正常），维生素B12 142(偏低)。给予叶酸、维生素B12肌注治疗2周，效果不佳。后就诊济南某医院，2022.3.3查血象：白细胞2.28×10⁹/L，血红蛋白 75g/L，血小板88×10⁹/L。骨穿示：增生减低，粒红比1.35:1，全片巨核细胞8个。组织细胞较易见，可见噬血现象。流式：原始细胞0.41%，CD45/CD34表达增强，CD38/CD117表达减弱。染色体46,XY[15]。考虑骨髓增生异常综合征诊断不除外，予血宝胶囊、复方皂矾丸口服治疗一月余，血象无改善。2022.5.18就诊于天津某医院，血细胞分析(门诊静脉血+分类+网织)：WBC 2.78×10⁹/L，RBC 2.14×10¹²/L，HGB 80g/L，PLT 80×10⁹/L，NEUT＃ 0.65×10⁹/L，RET% 2.75%。2022.6.19行骨穿+活检，最终诊断为骨髓增生异常综合症，建议行干细胞移植及去甲基化治疗。现为中西医结合治疗，特来就诊。

既往史：平素体健，否认病毒性肝炎、肺结核病史，否认高血压、糖尿病、高血脂病史，否认脑血管疾病、心脏病史，否认精神病史、地方病史、职业病史。否认外伤、中毒、手术史，否认药物、食物过敏史，预防接种史不详，否认输血史。

现厌油腻，5天前患者出现左后背处疼痛，绞痛，疼痛剧烈，心率较快，后查心电图示：窦性心率，P波增宽，室性早搏，2天前患者出现意识模糊，未予诊治，右肋下有压痛，纳少，眠一般，大便不成形，小便可。

方药：半夏泻心汤 调 元胡9g 川楝子9g 白及9g 佛手15g 山慈菇12g 仙鹤草15g 夏枯草15g 14剂，水煎服，日一剂，早晚分服。

芪连益髓清毒颗粒×5盒

膏方 化岩方 调 龟板胶100g 木糖醇90g 一月量，早晚各一，温水冲服。

方解：半夏泻心汤主要治疗脾胃亏虚有邪热，中焦气机升降失常，寒热错杂的病症。调元胡止痛，鸡内金健胃消食，川楝子疏肝泄热、行气止痛，白及止血，佛舒肝理气、和胃止痛

，山慈菇清热解毒、化痰散结，仙鹤草收敛止血、解毒补虚，夏枯草通利小便。诸药合用，共奏健脾和胃，补气养血，调畅气机，解毒散结之功。中医膏方化岩方软坚散结、益气活血，调诸药共奏益气补血、健脾和胃、清邪热去湿邪、滋阴养血之功。

定义

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。MDS治疗主要解决两大问题：骨髓衰竭及并发症、AML转化。就患者群体而言，MDS患者自然病程和预后的差异性很大，治疗宜个体化。

MDS的诊断标准

一、必要条件

1 持续（≥6月）一系或多系血细胞减少：红细胞（Hb＜110g/L）；中性粒细胞（ANC＜1.5×10^9/L）；血小板（BPC＜100×10^9/L；2 排除其他可以导致血细胞减少和病态造血的造血及非造血系统疾患。

二、确定标准

1 病态造血：骨髓涂片红细胞系、中性粒细胞系、巨核细胞系中任一系至少达10%；2环状铁粒幼细胞占有核红细胞比例≥15%；3 原始细胞：骨髓涂片中达5～19%。4 染色体异常

三、辅助标准（用于符合必要标准，未达确定标准，临床呈典型MDS表现者）

1 流式细胞术显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系或/和髓系存在单克隆细胞群；2 单克隆细胞群存在明确的分子学标志：HUMARA（人类雄激素受体）分析，基因芯片谱型或点突变（如RAS突变）；3 骨髓或/和循环中祖细胞的CFU集落（±集簇）形成显著和持久减少。

治疗

一、支持治疗

包括输血、促红细胞生成素（Epo）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。为大多数高龄MDS、低危MDS所采用。支持治疗的主要目的是改善MDS症状、预防感染出血和提高生活质量。

1输血：除MDS自身疾病原因导致贫血以外，其他多种因素可加重贫血，如营养不良、出血、溶血和感染等。在改善贫血中，这些因素均应得到处理。一般在Hb＜60g/L，或伴有明显贫血症状时输注红细胞。老年、代偿反应能力受限、需氧量增加，可放宽输注，不必Hb＜60g/L。

2去铁治疗：接受输血治疗，特别是红细胞输注依赖的MDS患者的铁超负荷若未采取治疗或治疗不当，可导致总生存期缩短。血清铁蛋白（SF）测定评价铁超负荷，能间接反映机体铁负荷，但SF水平波动较大，易受感染、炎症、肿瘤、肝病及酗酒等影响。对于红细胞输注依赖患者，应每年监测3～4次SF。接受去铁治疗的患者，应依所选药物的使用指南进行铁负荷监测，并定期评价受累器官功能。去铁治疗（iron chelation therapy, ICT）可以降低SF水平、肝脏和心脏中铁含量，治疗有效与药物使用时间、剂量、患者耐受性及同时的输血量有关。SF降至500 μg/L以下且患者不再需要输血时可终止去铁治疗，若去铁治疗不再是患者的最大收益点时也可终止去铁治疗。常用药物有：去铁胺、去铁酮、地拉罗司。

3血小板输注：建议存在血小板消耗危险因素者（感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺细胞免疫球蛋白等）输注点为20×10^9/L，而病情稳定者输注点为10×10^9/L。

4促中性粒细胞治疗：中性粒细胞缺乏患者，可给予G-CSF/GM-CSF，以使中性粒细胞＞1×10^9/L。不推荐MDS常规使用抗生素预防感染治疗。

5促红系生成治疗：Epo是低危MDS、输血依赖者主要的初始治疗，加用G-CSF可以增加红系反应，持续6周。对无反应者，可加量Epo应用，继续治疗6周。对治疗有反应者，一旦取得最大疗效，逐渐减量G-CSF、Epo的应用，直至用最小的剂量维持原疗效。

二、免疫抑制治疗（IST）：ATG单药或联合环孢素进行IST选择以下患者可能有效：无克隆性证据的≤60岁的低危/中危-1患者，或者骨髓低增生，HLA-DR15或伴小的PNH克隆。不推荐原始细胞＞5%，伴染色体-7或者复杂核型者使用IST。近有前瞻性随机对照的研究发现IST与最佳支持治疗生存期相当。对于MDS采用抑制T细胞功能的治疗需慎重。

三、免疫调节治疗

免疫调节药物（IMiDs）：沙利度胺（thalidomide）治疗后血液学改善以红系为主，疗效持久，但中性粒细胞和血小板改善罕见。尚没能够证实剂量与反应率间的关系，长期应用耐受性差。

来那度胺（lenalidomide）对染色体5q-异常者效果很好，但是标准剂量（来那度胺10mg/d，共21天）骨髓抑制比例高；对于复杂染色体异常和伴p53基因突变者，使用来那度胺会导致疾病进展，促进转白。建议5q-患者先使用Epo，无效后换用来那度胺。在使用来那度胺前和过程中检测染色体和p53的突变情况。

四、表观遗传学修饰治疗：

1、阿扎胞苷（AZA）：MDS中高危患者应用AZA 75mg/m2皮下注射或静脉输注共7天，28天为1疗程为目前推荐方案。AZA可明显改善患者生活质量，减少输血需求，明显延迟高危MDS患者向AML转化或死亡的时间。即使患者未达CR，AZA也能改善生存。在毒性能耐受及外周血象提示病情无进展的前提下，AZA治疗6个疗程无改善者，换用其他药物。

2、地西他滨：地西他滨推荐方案为每天20mg/m2静脉输注，共5天，4周1疗程。多数患者在第2疗程结束起效，并且在同一时间点达到最佳效果。通常足量应用地西他滨3~4疗程若无效再考虑终止治疗。

五、细胞毒性化疗：高危组尤其原始细胞增高亚型的MDS预后相对较差，开始宜行类同于AML的治疗，完全缓解率40-60%，但是缓解时间短暂。年老者常难以耐受。年轻（＜65岁）、核型正常者化疗后5年总生存率约27%。预激方案在小剂量Ara-c（10mg/m2,q12hs×14d）基础上加用G-CSF，并联合阿克拉霉素（ACR）或高三尖杉酯碱(HHT)或去甲氧柔红霉素（Ida）。国内多使用预激方案，由于MDS多见于老年人群，机体状况较差或常伴有诸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不适于强化疗的因素，因此小剂量化疗为这些患者延长生存期，改善生活质量提供了一种治疗选择。治疗MDS的CR率40%-60%左右，有效率60%-70%。年龄对于疗效无显著影响，但年龄≥60岁的患者对化疗耐受较差。

六：造血干细胞移植：异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）可能治愈MDS，但随年龄增加移植相关并发症也有所增加。适应证如下：1、FAB分类中的RAEB、RAEB-t、CMML及MDS转化的AML患者生存期短，是Allo-HSCT的适应证。2、IPSS系统中的中危-2及高危MDS是进行Allo-HSCT的适应证。IPSS高危染色体核型的患者预后差，宜进行Allo-HSCT。3、严重输血依赖，且有明确克隆证据的低危组患者，应该在器官功能受损前进行Allo-HSCT。