骨髓增生异常综合征

患者，男性，72岁，因“确诊MDS3年余，3程化疗后骨髓抑制7月余”于2024年7月29日邀我会诊。现病史：患者2021年5月因贫血在广东药科大学第一附属医院查骨髓涂片：增生明显活跃，原始细胞2.0%，红系比例升高伴轻度异常，巨核细胞病态发育；骨髓免疫分型：1.1%轻度异常表型原始髓细胞；白血病融合基因、MDS-FISH未见异常。诊断骨髓增生异常综合征(MDS)。2021年6月在广州中医药大学第一附属医院复查骨髓涂片：增生明显活跃，红系比例偏高，见单圆核巨核细胞，原始细胞2.0%；骨髓免疫分型：检出0.6%异常表型原始髓细胞。以人促红细胞生成素、雄激素、中药治疗10月余效果不佳。2022年4月5日入院，WBC4.27×109/L，Hb43g/L，PLT36×109/L；骨髓涂片：原粒细胞4%，环状铁粒幼红细胞59%,考虑骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞（MDS-RARS）；骨髓活检考虑MDS；骨髓免疫分型：髓系原始细胞0.55%；基因突变：CBL变异频率8.1%，SF3B1变异频率36%。考虑骨髓原始细胞增多，于2022年4月16日起以阿扎胞苷±维耐克拉方案化疗3疗程，前2疗程患者血象改善，第3疗程后患者骨髓抑制、血象不能恢复，应用多种造血刺激治疗无效。2023年12月1日骨髓涂片:增生活跃，全片巨核细胞16个，环状铁幼粒红细胞19%。2024年2月-2024年7月应用罗特西普治疗共7次，剂量（1.0-1.3）mg/kg,以及特比澳、口服TPO-RAs等刺激造血治疗，血象仍然不能改善，长期依赖输血。2024-07-02广东药科大学第一附属医院WBC1.35×109/L，Hb21g/L，PLT2×109/L，骨髓涂片：骨髓增生明显活跃，红系病态发育，巨核细胞数量少。2024-7-31WBC1.43×109/L，ANC0.75×109/L，Hb57g/L，PLT7×109/L既往史：冠心病、高血压病、肺气肿、慢性胃炎、输血史。目前症见：面色苍白，活动后气促，皮肤紫癜，时有尿血，眠差，纳差，舌淡苔薄黄，脉沉细弱。西医诊断：1.MDS-RS-SLD（中危组，IPSS-R4分）。2.化疗后骨髓抑制(IV度)。3.余同既往史。中医诊断：髓毒劳（精气血阴虚型）。中医治法：填精益髓，益气补血，养阴凉血止血。第一阶段治疗过程（2024.7.30-2024.10.21）如下：1.中药以补血方加减，具体见下。太子参30旱莲草40生地黄30人参片20（另炖）熟地黄40党参30紫河车15黄精30枸杞子20仙鹤草60茜草30地榆30虎杖15百合20炒山楂302024.7.30—2024.9.24，每日一剂，翻煎。2.西药以联合刺激造血为主，间断输血。罗普司亭N01注射液，250-500ug/次，皮下注射；罗特西普注射液，100mg，皮下注射，每3周一次。第二阶段治疗过程（2024.10.22-2024.11.5）如下：1.中药以补血方加减，具体见下。仙鹤草100旱莲草40紫河车15茜草25人参20醋龟甲30生地黄30熟地黄20炒山楂2510.22-11.5，每日1剂，翻煎。再障生血胶囊，5粒，tid，po2.西药以罗普司亭治疗，250ug，皮下注射，每周一次。2024年10月22日在我院复查骨髓涂片：骨髓增生活跃，原幼细胞2.5%，全片见巨核细胞16个。总结：该患者诊断为MDS-RS-SLD(IPSS-R中危组)，经过促红细胞生成素+雄激素+中药等治疗后血象无明显改善。随后复查骨髓原始细胞增多，考虑疾病进展，应用阿扎胞苷±维耐克拉化疗，第三程出现持续严重骨髓抑制，应用多种造血刺激治疗，血象仍不能恢复。对于恶性血液病化疗后长期严重骨髓抑制，目前没有公认的指南推荐用药。参考美国NCCN造血生长因子指南的推荐（适用于实体肿瘤，推荐罗普司亭而非其他TPO-RAs治疗化疗后血小板减少），以及罗普司亭治疗化疗诱导的血小板减少临床研究、罗普司亭治疗MDS的临床研究、罗特西普治疗MDS-RS-SLD临床研究，我们对该患者进行罗普司亭+罗特西普治疗。基于该患者化疗后精气血阴阳枯竭的中医疾病实质，我们同时采用中药补血方加减，中西医协同治疗刺激造血。患者在应用本方案1周后白细胞明显上升，脱离粒细胞缺乏，之后缓慢上升达正常；治疗3周后，血红蛋白、血小板明显升高，脱离输血依赖，之后血红蛋白继续升高达正常，血小板保持在（＞20-100）×109/L水平，患者无出血倾向，极大地提高了生活质量。

患者，男性，67岁，确诊MDS2年余，7程化疗后全血细胞减少，于2023年03月21日初诊。现病史：患者2021年出现白细胞减少，在南方医院骨髓涂片：原始细胞5%，考虑骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多1型（MDS-RAEB1）；骨髓活检：考虑MDS，骨髓纤维化1级；流式免疫分型：异常原始细胞3.68%；染色体：复杂核型；MDS-FISH未见异常。2022年在清远人民医院行化疗（阿扎胞苷+三氧化二砷）7个疗程。最近血象：WBC1.85×109/L，Hb77g/L，PLT48×109/L。目前症见：面色苍白，乏力，嗜睡，纳差，舌淡苔薄黄，脉弦细数。西医诊断：MDS-EB1（极高危组，IPSS＞6分）。中医诊断：髓毒劳（精气血阴虚型）。中医治法：填精益髓，益气补血，养阴清热。第一阶段治疗过程如下：1.中药以补血方加减，具体日下。仙鹤草90女贞子30旱莲草40枸杞30炙黄芪30熟地黄40当归15炒白术15党参30白芍15紫河车15茜草40地榆30虎杖20黄精30竹节参5槟榔20炒神曲20生地15炒山楂20阿胶10（烊化）14剂，翻煎，2天1剂。2.西药及中成药，以联合刺激造血为主。人促红素注射液，1万IU，皮下注射，隔日1次；十一酸睾酮软胶囊，40mg，tid，po再障生血胶囊，5粒，tid，po。2023年4月25日第2诊，因血小板25×109/L加入海曲泊帕5mg，qd，po，中医汤剂微小调整治疗，其他中成药和西药不变.至2023年11月7日第8诊，血象明显改善，WBC2.89×109/L，Hb105g/L，PLT78×109/L，随后停用人促红素注射液和海曲泊帕，血象一直稳定。第二阶段治疗过程如下：2024年3月5日第13诊，血象WBC2.09×109/LHb76g/L，PLT56×109/L，EPO浓度420.68mIU/ml,遂第二次应用人促红素注射液，1万IU，每日一次，其他治疗不变。至2024年4月23日第15诊，WBC2.47×109/L，Hb62g/L，PLT44×109/L，人促红素注射液应用7周，考虑该药物治疗无效。第三阶段治疗过程如下：自2024年4月23日启动罗特西普治疗，剂量1.0-1.33-1.75mg/kg递增，皮下注射，每3周一次，共5次，一直应用到2024年8月16日，期间间断输血维持治疗，复查骨髓涂片：原始细胞1.5%，流式免疫分型：异常原始髓系细胞4.5%。2024年9月2日，患者因心脏不适在当地医院急诊科输血治疗，之后住院到9月20日左右出院，住院期间主要以输血、造血刺激治疗，查验WBC（1.04-1.52）×109/L，Hb（33-51）g/L，PLT（25-40）×109/L，考虑患者对罗特西普治疗无效。第四治疗过程如下：2024年9月23日第21诊，患者面色苍白，身重无力，时有胸痛，舌淡苔薄黄腻，边有齿印，脉弦细，WBC1.17×109/L，Hb57g/L，PLT19×109/L，开始应用罗普司亭治疗，250ug，皮下注射，每周一次。中药以补血方为基础加减，拟方如下：仙鹤草160旱莲草120枸杞80炙黄芪80熟地黄120生地黄60茜草60地榆80黄精70炒神曲60熟大黄20鹿角胶24（烊化）当归30炒山楂60紫河车2021剂，翻煎，2天1剂。经过该方案治疗后，2024年10月1日至10月30日，患者血常规如下表所示，血象迅速提升。总结：该患者诊断为IPSS-R极高危组MDS，先后历经化疗、促红细胞生成素+雄激素+艾曲波帕+中药、罗特西普+中药治疗近32个月，最终无效，属于多线治疗后难治性MDS，而非疾病进展为MDS-EB2或急性髓系白血病（骨髓涂片+流式免疫分型可佐证）。考虑该患者经过化疗、造血刺激、中药治疗后，外周血全血细胞重度低下。但骨髓增生活跃，粒系增生活跃占24.5%；红系增生活跃占60.5%，有病态造血；全片见巨核细胞65个，存在病态造血；原始细胞低下（骨髓涂片1.5%，流式4.5%）。考虑为MDS骨髓造血细胞不能正常发育、凋亡过度过快所致，也不排除化疗对残存的正常骨髓造血细胞的长期抑制（起初对造血刺激药物促红细胞生成素+海曲泊帕+雄激素+中药有效，后可能存在耐药性而提高促红细胞生成素剂量+中药治疗无效，换用不同作用机制的造血刺激药物罗特西普仍然无效）。基于以上认知，结合罗普司亭治疗MDS研究进展，以及该患者重症髓毒劳精气血阴阳枯竭的中医疾病本质，我们在征得患者及其家属同意的情况下，采用罗普司亭+大剂量补血方中药加减治疗。1周后患者血象迅速上升，脱离红细胞、血小板输血。治疗后2-4周血象继续改善，具体见上表。

骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes,MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。任何年龄均可发病，多数病例发病年龄在50~90岁，男性多于女性。一、病因和发病机制原发性MDS的病因尚不明确，继发性MDS见于烷化剂、放射线、苯等密切接触者。这些因素可以损伤DNA，损伤DNA修复酶，使染色体失去完整性。绝大多数继发或治疗相关的MDS多发生在淋巴瘤或实体瘤接受治疗的患者。MDS是起源于造血干细胞的克隆性疾病，可以累及粒系、红系及巨核细胞系。异常克隆细胞在骨髓中分化、成熟障碍，出现病态造血，在骨髓原位或释放入血后不久被破坏，导致无效造血。二、实验室和辅助检查1.血象大多数为全血细胞减少，也可能为红系、粒系及巨核系中一系或两系血细胞减少。2．骨髓象多为增生活跃或明显活跃，少部分增生减低。3．病态造血外周血和骨髓象有病态造血表现。粒系、红系或巨核系形态异常细胞≥10％可认为该系病态造血，环形铁粒幼细胞指细胞含铁颗粒≥5颗，围绕核1/3以上；为准确认定原始细胞比例和病态造血情况，外周血和骨髓需分别计数200个和500个有核细胞，巨核系计数至少30个巨核细胞。4．骨髓病理绝大多数骨髓病理表现为增生活跃或明显活跃，少数患者骨髓增生减低。正常人骨髓原粒和早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布，而MDS患者在骨小梁旁区和间区出现3~5个或更多的原粒和早幼粒细胞簇状分布。三、治疗较低危组MDS的治疗目标是改善造血、提高生活质量，较高危组MDS治疗目标是延缓疾病进展、延长生存期和治愈。（一）支持治疗支持治疗最主要的目标为提升患者生活质量，包括成分输血、EPO、G-CSF或GM-CSF。（二）免疫调节剂治疗常用的免疫调节药物包括沙利度胺和来那度胺等。部分患者接受沙利度胺治疗后可改善红系造血，减轻或脱离输血依赖，然而患者常难以耐受长期应用后出现的神经毒性等不良反应。对于伴有del(5q)±1种其他异常（除﹣7/7q﹣外）的较低危组MDS患者，如存在输血依赖性贫血，可应用来那度胺治疗，部分患者可减轻或脱离输血依赖，并获得细胞遗传学缓解，延长生存期。（三）免疫抑制剂治疗免疫抑制治疗（IST）包括抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和环孢素。（四）去甲基化药物常用的去甲基化药物包括5﹣阿扎胞苷（Azacitidine,AZA）和5﹣阿扎﹣2﹣脱氧胞苷(Decitabine，地西他滨）。去甲基化药物治疗组可降低患者向AML进展的风险、改善生存质量。较低危组MDS患者如出现严重粒细胞减少和／或血小板减少，也可应用去甲基化药物治疗，以改善血细胞减少。四、中医概述中医古籍并无MDS病名记载，因其临床表现常见神疲乏力、少气懒言、头晕目眩、心悸气短、嗜睡纳差、面色苍白等气血两虚证，又见午后低热或五心烦热、齿衄鼻衄、肌肤瘀斑瘀点、胁下积块、舌淡苔薄白、脉细弱或细数等证候，所以将本病归于“虚劳”“血证”“瘤积”等范畴。2011年明确MDS的中医病名为“髓毒劳”。目前关于MDS的病因病机阐述主要集中在正虚及邪实两个方面，正虚指脾肾亏虚、气阴两虚；邪实主要指毒、瘀阻滞。西医支持治疗的目的是提升患者生活质量。中医治疗目标是固护正气、防止感染、促进骨髓正常造血。固护正气，防止感染，以益气健脾、养阴固津为主；健脾补肾填精，促进骨髓造血，髓毒劳总病机是邪毒内扰、气血亏损，表现为骨髓正常造血功能衰减或紊乱。中医治疗以健脾补肾填精为总法则。脾肾为先后天相互资生的关系，“人之始生，本乎精血之源；人之既生，由乎水谷之养。非精血，无以立形体之基；非水谷，无以成形体之壮。”可见精血充盈，脾气健运，化充足，气血就会生化旺盛，血液充足。

骨髓增生异常综合征（MyelodysplasticSyndromes,MDS）并不是传统意义上的白血病，但它是一种血液和骨髓疾病，具有发展为急性髓细胞白血病（AML）的潜力。以下是详细的解释：骨髓增生异常综合征（MDS）定义和特点：MDS是一组异质性的克隆性骨髓疾病，主要表现为骨髓造血功能异常，导致血细胞生成不足和血细胞形态和功能异常。患者常见症状包括贫血（导致疲劳和虚弱）、白细胞减少（增加感染风险）和血小板减少（增加出血风险）。MDS的发病机制通常与骨髓中造血干细胞的基因突变和异常克隆性增生有关。与白血病的关系转化风险：MDS患者的骨髓中存在不成熟和异常的造血细胞，随着病情进展，这些异常细胞可能进一步积累突变，失去分化能力，进而转化为急性髓细胞白血病（AML）。根据病情的不同，MDS转化为AML的风险在10%到30%不等，具体取决于MDS的类型和患者的具体情况。区别于白血病：急性髓细胞白血病（AML）：是一种快速进展的白血病，骨髓和外周血中出现大量不成熟的髓系细胞（称为“白血病细胞”或“幼稚细胞”）。慢性髓细胞白血病（CML）：是一种慢性进展的白血病，通常与特定的基因突变（如BCR-ABL融合基因）相关。MDS：是一种慢性、进展缓慢的疾病，不同于急性白血病的迅速恶化特征，但MDS可以进展为急性白血病。MDS的治疗和管理治疗目标：缓解症状：通过输血、促红细胞生成素（EPO）等改善贫血和其他血细胞减少症状。减少感染和出血风险：使用生长因子（如G-CSF）、抗生素和血小板输注等措施。延缓疾病进展：使用低剂量化疗药物（如阿扎胞苷和去甲基化药物）或靶向治疗（如来那度胺）。对于高风险MDS患者，可以考虑进行造血干细胞移植（HSCT），这可能提供治愈的机会，但伴有较高的治疗相关风险。总结骨髓增生异常综合征（MDS）并不是传统意义上的白血病，但它是一种骨髓和造血系统的克隆性疾病，有潜在发展为急性髓细胞白血病（AML）的风险。MDS的管理和治疗需要根据患者的具体情况制定个性化的方案，目标是缓解症状、延缓疾病进展和改善生活质量。对于高风险患者，造血干细胞移植可能提供治愈的机会

【疾病概况】骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes,MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，以髓系细胞发育异常，无效造血并导致难治性血细胞减少为特点。MDS的研究起步较晚，上世纪80年代之前，文献曾称之为白血病前期、白血病前期综合征、少白血病细胞性白血病等。1982年法-美-英（French-American-British，FAB）协作组正式提出了MDS病名，并列出了各个亚型的标准。此后，FAB分型及与其为基础建立的国际预后评分系统（InternationalPrognosticScoringSystem，IPSS）两者指导了MDS的诊治20余年。随着对白血病、MDS、慢性粒单核细胞白血病（ChronicMyelomonocyticLeukemia，CMML）等髓系恶性肿瘤的认识加深，2008年WHO将急性白血病的诊断阈值从FAB分型的30%降低到了20%，由此重新修订了MDS分型，将FAB分型中的MDS-RAEB-t移除，将CMML独立于MDS，还把环形铁粒幼红细胞比值、细胞遗传学异常（5q-）纳入另立的“伴环形铁粒幼红细胞增多”相关分型以及“5q-综合征”。WHO分型的修订是对MDS的异质性新认识，更加准确地区分了不同MDS分型的临床特点，突出了MDS的“难治”。虽然WHO分型2008版对MDS患者群做出了较为详细的区分，但并非所有患者都表现为“难治性贫血”，因此2016年WHO再次修订MDS的分型，不再提及难治性贫血。MDS的典型症状如中医学“虚劳”以及类似疾病，早期也多以“虚劳”名之。但MDS与再生障碍性贫血、急性髓系白血病的临床表现极为相似，后两者在早期也常以“虚劳”名之。MDS、急性白血病、再生障碍性贫血虽均见气血阴阳亏虚的临床表现，但MDS仍有其相对独特的一面，且随着现代中西医结合血液学的发展，尤其是应用“解毒法”以及“活血法”诊治恶性血液病取得较令人鼓舞的成果的背景下，MDS亟需赋予更加恰当的中医学病名。经过国内众多中西医结合血液病临床及科研学者多番的讨论，并报国家中医药管理局批准，建议用“髓毒劳”作为MDS的中医学病名。【病因与发病机制】本病的确切病因尚不明确，早期的研究发现，MDS患者的造血细胞存在异常的凋亡过多以及分化障碍。骨髓造血干、祖细胞体外培养的结果显示，大多数MDS患者出现：①红系、粒系、巨核系细胞集落减少或无生长；②部分粒细胞集簇增多；③粒细胞集落内细胞分化成熟障碍，主要由原始细胞组成；④对造血刺激因子反应异常；⑤在Dexter长期培养体系中不能形成健康的黏附层。另一些研究则发现，MDS患者的细胞凋亡增多，而且这种凋亡增多的现象在早期MDS最为明显；晚期MDS和转变为白血病后，骨髓细胞凋亡增多的程度下降，甚至不再明显。进一步深入对MDS患者染色体进行分析，可见多种异常，包括5号、7号、17号、8号、Y染色体的部分缺失、易位、倍增等，提示MDS可能存在异常克隆性造血。随着研究的深入，借助分子生物学技术逐渐发现MDS的发病涉及到DNA复制的多个环节、多种基因异常，包括甲基化基因（DNMT3A、IDH1/2、TET2等，占30-40%）、组蛋白修饰基因（ASXL1、BCOR、EZH2等，占10-20%）、RNA剪切因子基因（SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR1等，占50%），较急性白血病更少见受体酪氨酸激酶基因（FLT3等）、RAS通路基因、CEBPA。另外，抑癌基因TP53突变也见于少许MDS患者，且使用来那度胺往往效果不佳，容易转急性白血病。发病机制方面，目前并未发现确切的疾病驱动基因，对发病较为公认的假说是，患者在出现临床表现前即已出现祖干细胞水平的上述基因异常（临床前状态），这些异常的遗传学改变逐渐积累、演化并发展为MDS常见的遗传学异常而发病，这些异常的细胞克隆当凋亡占优时表现为血细胞减少，分化成熟障碍为主时则表现为原始细胞增多，若克隆进一步演化则转化为急性白血病。MDS的典型症状如祖国医学“虚劳”以及类似疾病，如《灵枢·根结》曰：“形气不足，病气不足，此阴阳气俱不足也······重不足则阴阳俱竭，血气皆尽，五脏空虚，筋骨髓枯，老者绝灭，壮者不复矣。”《金匮要略·血痹虚劳病病脉证并治》云：“男子脉虚沉弦，无寒热，短气里急，小便不利，面色白，时目瞑，兼衄，少腹满，此为劳使之然。”这些描述均与MDS长期慢性虚弱性的临床表现相似，然而，临床上单用补虚法治疗白血病、MDS这一类恶性血液病时疗效并不满意；因此，气血阴阳的亏虚劳损只是MDS患者的病机之一。《金匮要略·血痹虚劳病病脉证并治》指出：“五劳虚极羸瘦，腹满不能饮食，食伤、忧伤、饮伤、房室伤、饥伤、劳伤、经络营卫气伤，内有干血，肌肤甲错，两目黯黑。缓中补虚，大黄蟅虫丸主之。”因此，五虚劳损之极者常瘀血内生，即旧血不去，新血不生之谓也。MDS与急性白血病同属血液系统恶性疾病，两者在中医病机上具有共同之处，上世纪我国创新性应用含砷药物治疗急性早幼粒白血病，开启了“解毒法”治疗恶性血液病的新纪元，是现代中医血液病学发展的里程碑，“解毒法”的成功也揭示了恶性血液病的另一中医病机“毒”的重要地位。综上所述，MDS实际是“毒”、“瘀”、“虚”三者相互交织、此重彼轻的复杂病证，由多种原因导致正气亏虚，复感邪毒，内伏骨髓，待正气进一步虚损时，邪毒则伺机而发病，以致五劳虚极，日久则瘀血内生，毒瘀相互交错，加之正气衰微无力，终致疾病难愈难解。分子生物学异常不仅与MDS的发病相关，在MDS患者的血栓事件中可能也扮演着重要的角色，流行病学研究发现，具有潜质未定的克隆性造血（ClonalHaematopoiesisOfIndeterminatePotential，CHIP）的人群虽然无血细胞的增减，但心血管事件的风险却显著增加。研究发现，随着年龄的增长“正常人群”中某些血液肿瘤相关的基因突变发生会逐渐增加，携带该突变的人群并不一定有血液系统肿瘤；即便如此，伴有DNMT3A、TET2、ASXL1突变者，冠心病的发生风险仍是无突变者的1.7-2.0倍，因此MDS患者血栓的发生可能与这些突变促进衰老过程中炎症的增加有关，继而增加了一些与年龄相关的心血管疾病风险。一些回顾性研究显示，高危MDS及急性白血病患者接受化疗期间有22%出现深静脉血栓，确诊后100天内的累积血栓发生率为52%，中位血栓发生时间为确诊后84天。以上的结果为MDS从“毒”、“瘀”论治提供了现代医学的证据支持，揭示了髓毒劳因“毒”致病、致瘀的部分现代医学内涵。【西医诊断思路】MDS诊断要点如下：1.不明原因的顽固性血细胞减少，常为全血细胞减少。仅有一种血细胞减少者，应随诊3～6个月，观察血象的变化动态。2.骨髓有核细胞增生程度增高或正常，造血细胞有明确的异常形态改变，常累及至少两系造血细胞（一般为红系和巨核系）；仅累及一系者，亦应随诊3～6个月。3.常用抗贫血药物（铁剂、维生素B12、维生素B6、叶酸）充分治疗无效。4.既往无接受抗癌化疗和（或）放疗的历史。5.能够排除前述已知有类似血细胞形态异常的各种原发疾病。血细胞发育异常的形态改变是MDS的基本特征，但不少疾病也可出现程度不等的类似改变。如营养缺乏性疾病（缺乏维生素B12、叶酸、维生素B6等）、先天性红细胞生成异常性贫血（CDA）、骨髓增殖性肿瘤、原发性血小板减少性紫癜、阵发性睡眠性血红蛋白尿和其他溶血性疾病、再生障碍性贫血治疗好转期、某些恶性肿瘤、骨髓转移瘤、某些感染（结核病、人类免疫缺陷病毒感染等）、某些结缔组织病、苯、铅中毒等。上述疾病有其明确诱因、病史和独特表现，若仔细分析对比，可加以鉴别。【中医辨证要点】髓毒劳的诊治需辨病辨证相结合。辨病关键在于明确“毒”的存在，可伴有“劳”的临床表现，但亦可无任何不适。髓毒劳可见慢性疲乏、胸闷等慢性虚弱性表现以及出血、反复发热等，这些症状亦见于多种内科疾病之虚证、紫癜病、内伤发热等，后者常有原发病基础及预后相对较好，当用补虚之法可获得较好疗效，而髓毒劳则病情缠绵，单纯补虚之法收效较微，结合现代医学技术可明确“髓毒”的存在。因髓毒劳“毒”、“瘀”、“虚”三者密不可分，故辨证论治当以毒瘀为本，气血阴阳寒热虚实为纲，大体在毒瘀阻滞的基础上兼见气阴两虚、脾肾亏虚、热毒炽盛等。【中西医结合治疗】一、西医指南要点：MDS的西医诊治路径参考下图1，主张分层论治。关键要点：①较低危、无症状、无原始细胞增多、无不良预后核型，可等待观察。②较低危的患者药物治疗以来那度胺、细胞因子治疗为主，无效或不可耐受者，可改用去甲基化药物（HypomethylatingAgents，HMAs）。③较高危的患者，如体力状态良好，建议使用HMAs±化疗为主的方案。④较高危，以及较低危、但药物疗效不佳者，如有供者来源且体力状态良好，建议行异基因造血干细胞移植治疗。MDS在初发时，因为反复的血小板减少、贫血而并无太高的血栓风险，但是，MDS作为一个老年人为主要人群的疾病，随着病程的延长，血细胞减少影响了其他脏器功能，常继发其他脏器并发症，如贫血性心脏病、胃肠道缺血缺氧、中枢神经系统障碍等可能会反而增加MDS患者的血栓风险，尤其是当免疫调节剂来那度胺、沙利度胺与促红素联用时。一项回顾性研究统计了MDS患者深静脉血栓的发生率及危险因素，发现MDS合并深静脉血栓的患者中低危（41.5%）、75岁以上（59.9%）占比较高，且较多人合并缺血性心脏病（36.8%），红细胞或血小板输注均可增加血栓的风险。因此，MDS的血栓预防和治疗不容忽视。二、中医辨治方案：2017版的髓毒劳的中医诊治方案见如下，关键要点如下：①以毒瘀为本，气血阴阳寒热虚实为辨证纲领，以解毒化瘀为大法，随证加入益气、养阴、健脾、补肾、清热之剂。②明确指出了“毒瘀”的重要性，建议应坚决贯彻解毒化瘀、去瘀生新，佐以扶正。③中医治疗以血液学改善为目标治疗。（一）证候诊断1.气阴两虚，毒瘀阻滞证：面色无华，气短乏力，自汗或盗汗，五心烦热；重者衄血或便血，或皮肤紫癜，心慌，或低热；舌淡嫩苔少，脉虚大数无力。2.脾肾两虚，毒瘀阻滞证：面色苍白或虚浮，纳呆便溏，腰膝酸软，畏寒怕冷，重者衄血或便血，或皮肤紫癜，心慌气短；舌淡胖苔水滑，脉沉细。3.热毒炽盛，毒瘀阻滞证：发热，汗出，常兼见衄血或便血，或皮肤紫斑，口干口苦，喜饮，大便干结，小便黄赤，心慌气短；舌红苔黄，脉数。（二）辨证论治1.气阴两虚，毒瘀阻滞证治法：益气养阴，解毒化瘀（1）推荐方药：生脉饮、大补元煎、青黄散加减。太子参、麦门冬、五味子、生地黄、山茱萸、女贞子、枸杞子、白芍、天冬、黄芪、当归、青黛、雄黄等。（或具有同类功效的中成药，包括中药注射剂）。 （2）饮食疗法：宜进食益气养阴食品，如：红枣、莲子、枸杞子、桑葚、黑木耳、瘦肉、鱼肉等。食疗方：莲子羹、皮蛋瘦肉粥、枸杞八宝粥等。2.脾肾两虚，毒瘀阻滞证治法：健脾补肾，解毒化瘀（1）推荐方药：香砂六君子汤、六味地黄丸、青黄散加减。熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓、木香、砂仁、太子参、炒白术、炙甘草等。四肢不温明显者加仙茅、淫羊藿、巴戟天等；泄泻者加炒苡仁、芍药、五味子、莲子肉、炒扁豆、青黛、雄黄（或具有同类功效的中成药，包括中药注射剂）。 （2）饮食疗法：宜进食健脾补肾食品，如：山药、红枣、茯苓、薏米、莲子、桂圆、枸杞子、黑豆、瘦肉、鱼肉等。食疗方：山药羊肉汤、当归羊肉汤等。3.热毒炽盛，毒瘀阻滞证治法：清热解毒，解毒化瘀（1）推荐方药：人参白虎汤、化斑汤、青黄散加减。生石膏、知母、人参、玄参、生地黄、蒲公英、栀子、白花蛇舌草、半枝莲、苦参、生甘草、青黛、雄黄等。（或具有同类功效的中成药，包括中药注射剂）。 （2）饮食疗法：宜进食滋阴清热食品，如：菊花、金银花、绿豆、西瓜、银耳、莲子心。食疗方：银耳莲子汤、绿豆汤。因毒致瘀、毒瘀互阻、因实致虚是本病至关重要病机，既有骨髓衰竭特性又有恶性克隆存在。故治疗中应坚决贯彻解毒化瘀、去瘀生新，佐以扶正。采取“以毒攻毒”为主治法并贯穿于整个疾病始终。（三）中药熏洗疗法肛周感染者，可应用具有清热解毒燥湿功效的中药，如马齿苋、苍术、苦参、黄芩、黄连等煎煮后，直接或应用肛周熏洗仪进行局部薰洗。（四）护理调摄要点1.饮食护理：宜清洁、软质饮食。2.生活护理：避风寒，慎起居，适劳逸。3.情志护理：保持心情舒畅，避免烦躁、焦虑等不良情绪。4.专科护理：保持口腔、肛周、皮肤清洁，必要时保护性隔离。【中西医结合治疗思路】MDS主张中西结合诊治，结合关键点在于：①借助现代医学明确MDS的诊断，确立“髓毒”的病机，方有据可立“解毒化瘀”大法；②MDS作为慢性疾病需要长期管理，低危患者以改善症状，提高生存质量，减少血制品输注并延缓疾病进展为首要目标，对此类患者尽可能使用中医中药，改善造血，帮助患者逐渐摆脱输血依赖；③“解毒化瘀”贯穿疾病治疗的全程，但也要根据患者气血阴阳寒热虚实，把握祛邪力度，始终不忘扶正；④目前MDS的药物治疗手段仍有限，不少患者即使中西医治疗后仍收效欠佳，因此，积极开展中医临床试验，寻找有效药物，挖掘有效甚至具有靶向潜能的中药，具有现实意义。【名医经验】1.孙伟正：孙教授临床治疗本病思路以阴阳为纲，攻邪为主线，兼顾补虚扶正。首辨其阴阳，次定其脏腑偏盛偏衰，结合髓毒侵袭程度，进而遣方用药。①脾肾阳虚者，归类为阳虚型，予验方“正天阳光方”，以大补元煎加减：熟地黄，山药，山茱萸，茯苓，淫羊藿，补骨脂，巴戟天，仙茅，枸杞，半枝莲，山慈菇，麦门冬，黄芪，猪苓，白花蛇舌草，炙甘草。②肾精亏虚、肝肾血虚者，归类为阴虚型，予验方“正天雨露饮”，以六味地黄丸加减：生地黄，山药，山茱萸，丹皮，泽泻，茯苓，桑椹子，旱莲草，枸杞，龙眼肉，黄芪，西洋参，半枝莲，白蔹，天门冬，猪苓，白花蛇舌草，生甘草。若热毒炽盛，耗血，动血，血衄者，可予藕节炭、仙鹤草以止血，或水牛角凉血解毒。在方药组成的选择上，结合现代医学中药药理研究成果，将明确具有多靶点、抗肿瘤活性的单味中药加入验方之中，如半枝莲、山慈菇、白花蛇舌草、猪苓等，以达画龙点睛之笔。2.麻柔：针对本病正虚邪实、邪毒内踞之病机，本着治病求本的原则，麻教授提出解毒化瘀、补肾健脾之治疗大法。用具有“解毒化瘀”功效的青黄散祛其邪毒，补肾健脾之中药汤剂及促进造血之雄激素培补气血，达到“去其所害，气血复生”之目的，从而使疾病得到缓解。提倡辨病与辨证相结合、中西药联合应用。认为MDS中医辨证以毒瘀内阻为本，即使是治疗后外周血象完全恢复正常，但患者骨髓病态造血尚未消除，一旦停药病情会有所反复，说明邪毒深伏，成为宿根，难以根除，所以“解毒化瘀”必须贯穿于MDS治疗的始终，方可巩固疗效，防止病情复发。注重个体化和分型治疗，认为MDS遗传学分型应是一种能反映疾病本质的分型方法，同时细胞遗传学能够更好地预测MDS患者的预后。在治疗策略上，强调低危和中危患者应以中药砷剂加中药补益脾肾为主治疗；高危患者应用化疗药物设法根除MDS异常造血克隆加中药对症解除化疗药物的毒副作用。在具体临证用药时，有以下规律：①谨守病机，守方执中，始终以解毒化瘀、补肾健脾为基本大法，如熟地、山萸肉、党参等，基本不使用凉血、止血等治标之法针对出血症状，也少用补血补气之品专门针对气血亏虚等标症；②顾护脾胃，常用四君子汤；③择时用药，在治疗用药时也应随之变化，时时遵循《黄帝内经》这一指导思想，用药根据自然界四时的变化而调整：冬为阴，苦寒之剂勿过投；夏属阳，辛热之药莫过度；④重视饮食与调护，强调“胃以喜为补”，同时也告诫患者不可过饱，以免损伤脾胃，强调保护“气血生化之源”的重要性。针对患者免疫功能低下，易为外邪所伤，而一旦感染，又极易影响血象恢复，甚至加重病情，多以玉屏风散加金银花代茶饮，益气固表，改善体质。【典型案例分析与点评】某女，24岁，学生，未婚。双下肢散在瘀斑11年，加重1月，舌淡暗苔白微黄，脉弦细。此病属中医虚劳病范围。虚劳治疗宜以八纲结合脏腑辨证，虚者补之为原则。本案患者先天禀赋不足，后天失养，脾肾亏虚，脾失运化，肾不化精，气血生化乏源。治宜益气养阴、清热祛瘀为主，方拟二至丸合三仙汤加减以治之，配合西药刺激造血，病情迅速改善。初诊：患者11年前无明显诱因出现双下肢散在瘀斑，磕碰等外力稍撞击后即青紫，后于当地医院就诊发现血小板降低，予口服升血小板药物，未见明显好转。1月前患者发现双下肢瘀斑较前增多，上肢偶发瘀斑，先后至某大学校医院、中山三院就诊，查血分析：白细胞3.4×109/L、血小板48×109/L、血红蛋白111g/L。骨穿提示“骨髓增生明显减低”。诊断为慢性再生障碍性贫血待排，予环磷酰胺100mgbid、安特尔40mgbid口服治疗，服药3天后自行停药。停药后来我院门诊求治。刻诊患者双下肢散在紫红斑块，时有口苦，纳眠可，二便尚调，舌淡暗苔白微黄，脉弦细。查血分析：白细胞总数2.98×109/L、血小板总数38×109/L、血红蛋白量106g/L。缘患者先天禀赋不足，后天滋养不够，脾气不足，脾失运化，精血生化乏源，加之调摄不慎，精神失养，故见精神一般；气虚不能摄血，血行脉外，可见双下肢散在瘀斑；舌淡暗，苔白偏黄腻，脉弦细为气血亏虚之佐证，四诊合参，本病属于祖国医学的“虚劳病”，证属“气阴亏虚，湿热内蕴”。法当益气养阴、清热化湿为主，方拟二至丸加味以治之。处方：女贞子15g、墨旱莲30g、鸡血藤30g、五指毛桃15g、丹参15g、柴胡15g、黄芩10g、法半夏10g、仙鹤草30g、蒲黄炭10g、茜草20g、虎杖30g、地榆20g。2剂，水煎温服。二诊：患者语声低微，双下肢散在青紫瘀斑，大便2日一行，质软成形，小便正常，舌淡红，舌体瘦小，苔薄白，脉细无力。血分析：白细胞总数3.97×109/L、血小板总数47×109/L、血红蛋白量112g/L。此属脾肾不足，气阴两虚之候，法当补益脾肾、益气养阴为主，处方：肉苁蓉30g、补骨脂10g、桑寄生20g、锁阳10g、淫羊藿15g、鸡血藤20g、五指毛桃20g、郁金10g、当归10g、三七末6g（冲）、白术30g、枳实10g。3剂，日一剂，水煎温服。三诊：双下肢无新发瘀斑，原瘀斑稍有减轻，无鼻、牙龈出血，无尿血、便血，纳眠可，二便尚调，舌淡暗，苔薄白，脉细无力。血分析：白细胞总数2.65×109/L、血红蛋白量101g/L、血小板总数42×109/L。骨髓涂片：骨髓分类见原粒细胞增多，红系类巨变明显。流式细胞术检查：粒系细胞CD45表达降低，单核系抗原表达未见明显异常。见原始细胞群2.3%，表达CD34、CD33、CD117、HLA-DR，提示为原始髓系细胞。综合考虑骨髓增生异常综合征（MDS-RAEB-1型IPSS评分：中危-1组）。法当补益气血为主，处方：肉苁蓉30g、补骨脂10g、桑寄生20g、锁阳10g、淫羊藿15g、鸡血藤20g、五指毛桃20g、郁金10g、当归10g、三七末6g（冲）、白术30g、枳实10g、半枝莲30g。3剂，日一剂，水煎温服。四诊：双下肢散在瘀斑减轻，纳眠一般，大便2日一行，稍偏干，小便正常，舌淡红，苔薄白，舌体瘦小，脉弦细。血分析：白细胞总数2.47×109/L、血小板总数42×109/L、血红蛋白量105g/L；自免五项+抗ENA抗体谱：C40.141g/L、C30.597g/L、抗ssA抗体阳性(++)，考虑合并结缔组织病。服药后诸症减轻，继续给予健脾补肾，益气养血为主，处方：肉苁蓉30g、桑寄生20g、锁阳10g、淫羊藿15g、鸡血藤20g、五指毛桃20g、郁金10g、当归10g、三七末6g、白术30g、枳实10g、半枝莲30g、虎杖30g。7剂，日一剂，水煎温服。五诊：双下肢瘀斑明显减退，无新发瘀斑，无其他明显不适，舌淡红，苔薄白，舌体瘦小，脉弦细。血分析：白细胞总数2.92×109/L、血小板总数40×1.0109/L、血红蛋白量105g/L。法当续予益气养阴为主，处方：女贞子15g、墨旱莲20g、熟地黄15g、酒萸肉15g、鸡血藤30g、五指毛桃20g、连翘15g、半枝莲20g、太子参30g、桑椹20g、虎杖20g、仙鹤草30g。4剂，日一剂，水煎温服。另予中成药紫癜灵片4片，每日3次；西药十一酸睾酮胶囊40mg，每日2次；泼尼松片5mg，每日1次口服。六诊：全身无新发瘀斑，未诉有明显不适，舌淡红，苔薄白，脉弦细。血分析：白细胞总数4.59×109/L、血红蛋白量102g/L、血小板总数40×109/L。法当补益气血为主，处方：女贞子15g、墨旱莲30g、茵陈15g、虎杖30g、连翘10g、姜厚朴10g、枳实10g、鸡血藤30g、五指毛桃30g、猪苓20g、芒硝5g、甘草6g。3剂，日一剂，水煎温服。中西成药同前。七诊：全身无新发瘀斑，未诉有明显不适，舌淡红，苔薄白，脉弦细。血分析：血小板总数51×109/L、白细胞总数4.64×109/L、血红蛋白量107g/L。法当补益气血为主，处方：补骨脂10g、仙鹤草20g、淫羊藿15g、仙茅10g、茵陈15g、茯苓15g、白术30g、枳实15g、鸡血藤30g、泽泻15g、猪苓20g、地榆20g、五指毛桃20g。9剂，日一剂，水煎温服。中西成药同前。八诊：全身无瘀斑，未诉明显不适，纳可，二便调，舌淡红，苔薄白，脉弦细。血分析：血小板总数61×109/L、白细胞总数5.64×109/L、血红蛋白量117g/L。药已中病，继续以补益气血为主，守原方14剂，日一剂，水煎温服。中西成药同前。九诊：全身无瘀斑，未诉明显不适，舌淡红，苔薄白，脉弦细。血分析：血小板总数66×109/L、白细胞总数5.82×109/L、血红蛋白量127g/L。病情继续好转，患者因放假，要求带药回家。守原法，击鼓再进，处方：补骨脂15g、仙鹤草30g、淫羊藿15g、仙茅10g、茵陈15g、茯苓15g、白术20g、枳实15g、鸡血藤30g、泽泻15g、猪苓20g、地榆20g、五指毛桃20g。30剂，日一剂，水煎温服。中西成药同前。目前仍在随访之中，病情稳定。点评：骨髓增生异常综合征是一组异质性后天性克隆性疾患，其基本病变是克隆性造血干、祖细胞发育异常，导致无效造血以及恶性转化危险性增高，有发展为白血病可能。本案患者先天禀赋不足，后天失养，脾肾不足，精血生化乏源，复因湿停化热。治宜益气养阴、清热活血为主，方拟二至丸合三仙汤加减以治之。方中柴胡、黄芩疏肝清热，半夏降逆，五指毛桃益气，女贞子、墨旱莲养阴，鸡血藤、虎杖、蒲黄炭祛瘀血止血，茜草、地榆凉血止血，仙鹤草收敛止血。全方共奏益气养阴、清热化湿、祛瘀活血之效。经治疗患者已在短期内明显改善，充分体现中西合治之功。【研究进展与展望】克隆造血与心血管发病率增加有关，包括过早动脉粥样硬化和病理性心脏重塑以及其他慢性炎症或退行性衰老疾病。与正常人群相比，MDS患者中心血管、炎症和自身免疫性疾病更为常见。然而，目前还不清楚这些是脱靶作用还是疾病驱动作用。免疫肿瘤监测从激活到枯竭的转变，称为“免疫颠覆（ImmuneSubversion）”，是肿瘤的特征，并促进克隆进一步扩展。虽然这种免疫学现象需要进一步了解，但它为早期治疗干预开辟了领域，旨在逆转免疫颠覆并减少向高风险MDS或sAML进展。新近的研究表明，先天免疫失调和相关的高炎症状态有助于低风险MDS的发病。在MDS患者的外周血和骨髓中观察到细胞因子、趋化因子和生长因子水平升高，并与不良临床结局相关。此外，更大规模的流行病学研究表明，自身免疫性疾病患者发生的风险更高。先天免疫受体，如toll样受体(TLRs)，参与了多种非感染性、炎症性和自身免疫性疾病的发病机制。多项研究表明，在MDS患者中，有大量TLR以及该通路中的其他信号转导过表达(40-80%)。虽然TLR介导的信号通路在MDS中的确切作用尚不清楚，但体外和体内研究表明，该通路与祖细胞功能的丧失相关，使HPSCs分化受损。另有一项研究强调了NLR家族pyrindomaincontaining3(NLRP3)炎症小体在低风险MDS病理和克隆HSPC增殖中的关键作用。炎症小体是胞质固有免疫受体，激活后形成激活caspase-1的多蛋白复合物。这些细胞激活了白细胞介素-1细胞因子成员(IL-1、IL-18)，并启动了Gasdermin-D介导的细胞死亡。因此，细胞炎症性死亡和免疫颠覆分别在低危和高危MDS中发挥着重要的机制作用，有可能成为潜在的治疗靶点。在低危MDS的治疗领域中，Luspatcept(LUSPA)是首个干扰异常TGFandSMAD2/3信号通路的类红细胞成熟剂(EMA)。基于2/3期临床试验的结果，该药物已被美国和欧洲的医疗机构批准进行临床试验，以针对存在环状铁母细胞(RS)或SF3B1突变、难治疗或不符合ESA标准的输血依赖MDS患者。去甲基化药物备受重视，但并非所有患者均有效，约40%的MDS患者对去甲基化药物耐药。耐药分为原发耐药（治疗4-6个疗程仍无改善）与继发耐药（长期治疗过程中出现复发），细胞实验发现，多数耐药肿瘤细胞株高表达胞苷脱氨酶（cytidinedeaminase，CDA），以及尿苷胞苷激酶（uridinecytidinekinase，UCK）和脱氧胞苷激酶（deoxycytidinekinase，DCK）缺乏。CDA可使阿扎胞苷和地西他滨水解失活，后两者则分别是阿扎胞苷、地西他滨活化途径的重要激酶。因此，近年有学者试图研发CDA的抑制剂以其逆转去甲基化药物的耐药，其例如Tetrahydrouridine、Zebularine、Inqovi（地西他滨+西达尿苷），后两者既有去甲基化作用，也可抑制CDA，FDA目前批准了Inqovi的临床应用。一项三期临床试验显示，Inqovi表现出与地西他滨同等的疗效，但该药为口服制剂，而且含有CDA抑制剂，理论上比地西他滨更少出现耐药。 参考文献（略）（黄晓华 杨洪涌）

今天写这篇短文是基于骨髓增生异常综合征（MDS，为英文首字母缩写，下同）患者“朝秦暮楚”，在较短的时间内频繁更换门诊主治医生和治疗方案，导致临床疗效更为低下。那么，为什么要提高MDS患者治疗依从性？如何提高？我结合临床实践谈谈自己的认识。一、MDS是难治性血液疾病我们知道，MDS是一类高度异质性疾病，疾病谱系从“相对良性造血衰竭”跨越到“绝对恶性血液肿瘤”这样很大的范围，患者的发病机制、临床表现、实验室检查、疾病性质和危险程度、治疗目标和治疗方法存在巨大差异。1982年FAB（法美英三国国家首字母缩写）协作组提出以形态学为基础的分型，将MDS分为难治性贫血、伴环形铁粒幼红细胞增多性难治性贫血、原始细胞过多性难治性贫血、转化型原始细胞过多性难治性贫血、慢性粒单核细胞白血病5型。目前后两型已经分别划归为急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征/骨髓增值性肿瘤范畴，而前三型仍然保留在MDS范畴中。从FAB协作组对MDS的分型名称就可以看出，本病是一类非常难治性的疾病，临床疗效低下。目前除造血干细胞移植外，MDS尚不能被根治或治愈。虽然国内外有多种治疗MDS的药物如短效或长效促红细胞生成素、来那度胺、地西他滨、阿扎胞苷、罗特西普等,但这些药物的疗效甚为低下。研究显示，单独应用促红细胞生成素，或促红细胞生成素联合升白药物粒细胞集落刺激因子治疗，仅40%相对低危（骨髓原始细胞<5%,或IPSS低危组和中危1组，或IPSS-R积分≤3.5分）MDS患者获得治疗反应，即治疗前血红蛋白（Hb）<110g/L者治疗后增加≥15g/L，或与治疗前8周相比治疗后8周减少输注红细胞≥4单位。而且研究表明，对于输血需求低（每月<2单位红细胞）和血清促红细胞生成素水平低（<500mU/mL）的患者有74%的机会对促红细胞生成素产生治疗反应，而其他输血需求高和血清促红细胞生成素水平高的患者仅有7%的机会获得治疗反应，介于二者之间的患者（输血需求低和促红细胞生成素水平高，或者输血需求高和促红细胞生成素水平低）有23%的机会对对促红细胞生成素有治疗反应。一项针对相对低危、输血依赖5q缺失MDS患者的II期临床实验，应用来那度胺10mg/d，28天为一个周期，或10mg/d应用21天，28天为一个周期，入组148名患者，99名患者（67%）不再依赖输血，完全细胞遗传学反应率45%。这些患者与其他MDS研究组5q缺失的患者联合统计（168例），脱离输血的中位时间为2.2年（0.1-4.4年），大约有1/3脱离输血的患者在治疗3年后仍维持脱离输血，而其他患者最终复发，再次出现贫血和/或输血依赖，同时再次出现5q缺失。对于相对高危MDS患者，阿扎胞苷和地西他滨等去甲基化药物仅能取得20%-30%的完全缓解和部分缓解，且研究表明仅有阿扎胞苷治疗能获得延长生存期的优势（阿扎胞苷组中位生存期为24.5个月，常规治疗组为15个月），而地西他滨没有延长生存期的优势。总之，无论是相对低危MDS，还是相对高危MDS，上述药物治疗的疗效都非常有限，因此在临床实践中，我们往往会联合应用药物,包括中西医结合治疗以提高疗效或减轻毒副作用，但即便是这样，MDS的疗效仍然不高，期待将来有更高疗效药物问世，以已解决这一难题。二、MDS的药物疗效获得甚为缓慢MDS的治疗除造血干细胞移植能在短时间内获得疗效外，其他药物治疗的疗效要缓慢得多，即使出现了疗效也大多是不完全的疗效，用“千呼万唤始出来，犹抱琵琶半遮面”诗句来形容非常贴切。一项研究评估了促红细胞生成素在相对低危MDS患者中的有效性，这些患者无或中度输血依赖（≤4单位红细胞/8周），主要终点是第24周的红细胞反应。结果表明，促红细胞生成素治疗组的红细胞反应率为31.8%，安慰剂为4.4%（P<0.001）；在RRC审查后，红细胞反应率分别为45.9%和4.4%（P<0.001）。另一项临床试验研究了达依泊汀α（一种长效促红细胞生成素）治疗相对低危MDS患者贫血的疗效。入选低输血需求和血清促红细胞生成素<500mU/mL的MDS患者147例，按2:1的比例随机分别接受达依泊汀α500ug每3周一次或安慰剂治疗，疗程为24周，然后再接受48周开放标签达依泊汀α治疗。结果显示：在第5-24周，与安慰剂相比，达依泊汀α组的输血发生率显著降低（36.1%对59.2%，P=0.008），红细胞反应率显著增加（14.7%对0%，P=0.016）。在48周的开放标签期内，81%患者的剂量频率从每3周一次增加到每2周一次；剂量频率增加与较高的红细胞反应率（34.7%）有关。总之，在相对低危MDS患者中，24周的达依泊汀治疗显著减少了输血并增加了红细胞反应率。对于相对高危MDS的治疗，常用的药物包括阿扎胞苷和地西他滨。一项3期开放标签试验中，358名患者被随机分配接受阿扎胞苷或常规治疗（包括最佳支持治疗、低剂量阿糖胞苷、强化疗），主要终点是总生存率。结果：中位随访21.1个月后，阿扎胞苷组中位总生存期为24.5个月，而常规治疗组为15.0个月（P=0.0001）。该研究表明，与常规治疗相比，阿扎胞苷治疗可提高相对高危MDS患者的生存期。该研究中阿扎胞苷的中位疗程数为9个周期（IQR4-15），每周期的中位时间为28天。可见相对高危MDS生存期的延长需要较长时间的阿扎胞苷治疗。一般来讲，应用短效或长效促红细胞生成素治疗相对低危MDS贫血，至少应在6-8周后判断无治疗反应；来那度胺治疗5q缺失的MDS，需要3-6月后判断无治疗反应；应用阿扎胞苷、地西他滨治疗相对高危MDS,前者需要6疗程，后者需要4疗程后判断无治疗反应。总之，MDS药物治疗的疗效获得甚为缓慢，这就要求患者应遵从医嘱，有足够的耐心静等疗效的到来。三、患者依从性是治疗的基石疾病的治疗需要医患双方的共同努力和密切配合，MDS的治疗也不例外，而且更为甚之。一方面医生需要对MDS有较为深入的研究，具备丰富的治疗经验，对患者的病情了如指掌，能够给予患者恰如其分的治疗，对治疗的效果作精准判断，以便及时高效调整治疗方案。另一方面，患者需要践行“我的疾病我做主”的理念，主动了解MDS疾病基本知识，具备相应的康复调养能力，积极与医生沟通自己的病情和治疗方案，系统记录病情变化、治疗方法、检验检查结果，遵从医嘱落实治疗和康养措施，做一名真真正正的内行患者。这样，医生的诊治与帮扶，通过调动患者能动因素，才能转化为内在的行动和执行力，以达成治疗目标！医患双方配合以患者依从性为前提，这一点在MDS诊治中尤为重要。由于MDS是一类慢性难治性血液疾病，除造血干细胞移植治疗外，药物治疗的效果通常不高且缓缓来迟，即使获得了疗效也大多是不全面的疗效，即完全缓解（骨髓和血常规基本正常）的患者比例低下，绝大部分患者的疗效仅仅是部分缓解、骨髓缓解、一系或多系血细胞数量提高而已。获得治疗反应（即至少达到血液学改善）的患者又往往面临疾病复发、进展、耐药等问题。这就要求患者具备高度的依从性，对治疗有足够的耐心，对疗效有充分的预期，密切配合医生落实诊疗计划和康养措施，而不是在短期内见不到疗效就频繁地更换医生和治疗方案。总之，MDS的治疗需要医患双方的耐心坚守，风雨之后方见晴天！