骨髓纤维化

骨髓纤维化（PrimaryMyelofibrosis，PMF）是一种罕见但严重的慢性骨髓增殖性疾病，其特征是骨髓内纤维组织的异常增生。这种疾病的进展到晚期可导致严重贫血、脾肿大、骨痛等症状，甚至发展为急性白血病。由于PMF的、病因复杂、症状多样，明确这一疾病的严重程度常需要基因检测，直接影响到诊断的准确性、治疗方案制定及患者的预后评估。基因检测在PMF的诊断中至关重要，因为它有助于疾病类型和严重程度的确定。Lee等人的研究证明PMF的确诊除依赖于一系列诊断标准，驱动因素JAK2、CALR或MPL基因突变，有助确诊PMF及评估疾病进展和生存率。研究还指出，整合基因信息的预后评分系统可以更准确地预测患者的预后。这些分子信息的整合为临床决策提供了有力支持，尤其是在制定个性化治疗方案时。Rumi等人在研究中详细探讨了PMF遗传基础及其临床意义。指出除了JAK2、CALR和MPL等驱动基因突变外，其他非驱动基因突变如ASXL1、TET2、DNMT3A等也会对疾病进展产生影响，并且在预后评估中起到重要作用。不同基因突变类型对治疗反应不同，故基因检测结果是制定治疗方案的重要依据。基因检测有助于最合适治疗方法的选择，提高疗效同时减少不良反应。如JAK2基因突变阳性患者对JAK2抑制剂治疗反应良好，而对于携带其他突变的患者，可能需要不同治疗策略。虽然基因突变是骨髓纤维化的重要致病因素，但并不是唯一的原因。以下几种情况也可能导致骨髓纤维化：1)感染：某些病毒、细菌或真菌感染，如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、结核杆菌等，可能引发骨髓纤维化。2)自身免疫性疾病：如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病也可能引起骨髓纤维化。3)药物或化学物质暴露：长期使用某些药物，如抗肿瘤药物、抗结核药物，或接触某些化学物质如苯、甲醛等，可能导致骨髓纤维化。4)放射线暴露：长期暴露于高剂量的辐射，如接受放射治疗、核辐射事故等，也可能引起骨髓纤维化。5)其他疾病：某些疾病，如慢性肝病、淋巴瘤等，也可能引起骨髓纤维化。在骨髓纤维化的基因检测中，常用的两种技术是全外显子测序和单基因测序。全外显子测序是一种高通量测序技术，可以同时检测所有外显子区域的基因突变。该技术能够发现与骨髓纤维化相关的多个基因突变，有助于确定疾病的遗传基础和发病机制。单基因测序是一种针对特定基因的测序方法，可以检测某些已知与骨髓纤维化相关的基因突变。该方法能够更加快速和精准地识别特定基因的突变，有助于早期诊断和个性化治疗。采用全外显子测序和单基因测序的好处包括：1）提供更全面的基因信息：全外显子测序可以检测所有外显子区域的基因突变，有助于发现新的与骨髓纤维化相关的基因突变。2）加速疾病诊断：单基因测序可以快速检测已知基因突变，有助于尽早做出诊断并制定治疗计划。基因检测在骨髓纤维化的诊断和治疗中具有至关重要的作用。通过精确的基因检测，有助于制定个性化治疗方案，并在治疗过程中进行动态监测。 参考文献1.LeeJM,LeeH,EomKS,LeeSE,KimM,KimY.ImpactofIntegratedGeneticInformationonDiagnosisandPrognosticationforMyeloproliferativeNeoplasmsintheNext-GenerationSequencingEra.JClinMed.2021Mar3;10(5):1033.doi:10.3390/jcm10051033.PMID:33802367;PMCID:PMC7959293.  2.RumiE,TrottiC,VanniD,CasettiIC,PietraD,Sant'AntonioE.TheGeneticBasisofPrimaryMyelofibrosisandItsClinicalRelevance.IntJMolSci.2020Nov24;21(23):8885.doi:10.3390/ijms21238885.PMID:33255170;PMCID:PMC7727658.

原发性骨髓纤维化（PrimaryMyelofibrosis,PMF）是一种慢性骨髓增殖性疾病，其特征是骨髓内纤维组织的异常增生，导致造血功能受损，并可能引起髓外造血（例如在脾脏和肝脏）。PMF的临床表现多样，病情进展缓慢，但在某些情况下可能会迅速恶化。以下是关于原发性骨髓纤维化的详细信息：病因和机制基因突变：PMF通常与JAK2、CALR或MPL基因突变相关。这些突变导致造血干细胞异常增殖和骨髓微环境的改变，进而引起纤维组织增生。病理机制：骨髓纤维化是由于成纤维细胞的增生和胶原蛋白的沉积，这会抑制正常的血细胞生成。症状常见症状：疲劳：因贫血和骨髓功能衰竭导致。体重减轻：病情进展引起。盗汗：尤其是夜间。发热：炎症和疾病活跃期。脾肿大（脾肿大）：由于髓外造血。腹痛或不适：通常与脾脏或肝脏增大有关。并发症：贫血：红细胞生成受损。血小板减少：导致出血倾向。白细胞异常：感染风险增加。骨痛：由于骨髓纤维化。血栓形成：尽管血小板减少，但血小板功能异常可能导致血栓。诊断血常规检查：贫血：红细胞计数减少。白细胞和血小板：早期可能增多，晚期通常减少。外周血涂片：泪滴形红细胞：是骨髓纤维化的特征。幼稚白细胞和红细胞：提示髓外造血。骨髓检查：骨髓活检：显示骨髓纤维化程度（通过银染色评估网状纤维）。增生性巨核细胞：数量增加，形态异常。分子遗传学检测：检测JAK2、CALR或MPL基因突变。影像学检查：超声、CT或MRI：评估脾脏和肝脏大小。治疗支持治疗：输血：用于纠正贫血。促红细胞生成药物：如促红细胞生成素（EPO）。药物治疗：JAK抑制剂：如鲁索替尼（Ruxolitinib），用于减轻症状和改善生活质量。羟基脲（Hydroxyurea）：用于降低高白细胞和血小板计数。干扰素：特别适用于年轻患者。造血干细胞移植：异基因造血干细胞移植：是唯一可能的治愈方法，适用于年轻且高风险的患者。其他治疗：雄激素类药物：如氧雄龙（Oxymetholone），用于改善贫血。免疫抑制剂：如沙利度胺（Thalidomide）和雷利度胺（Lenalidomide），用于缓解症状。随访和预后定期监测：需要定期监测血常规、脾脏大小和症状，以调整治疗方案。预防并发症：通过适当的治疗和生活方式调整（如戒烟、预防感染）可以预防并发症。预后PMF的预后差异较大，取决于患者的年龄、基因突变状态、疾病阶段和并发症。常见的预后评估系统包括DIPSS（DynamicInternationalPrognosticScoringSystem）和MIPSS（Mutation-EnhancedInternationalPrognosticScoringSystem）。总结原发性骨髓纤维化是一种复杂且异质性很高的骨髓增殖性疾病。早期诊断和个体化治疗对于控制症状、延缓疾病进展和改善生活质量至关重要。定期随访和监测血液指标、脾脏大小及相关症状是管理PMF的重要组成部分

疾病概述:骨髓增殖性肿瘤（MPNs）指分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞克隆性增殖所致的一组髓系肿瘤性疾病。临床有一种或多种血细胞增生，伴肝、脾或淋巴结肿大。典型MPNs可分为慢性髓系白血病（CML）、真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF），随病程进展部分可转化为其他疾病或各亚型之间相互转化。原发性骨髓纤维化是一种造血干细胞克隆性增殖所致的MPNs，表现为不同程度的血细胞减少和（或）增多，外周血出现幼红、幼粒细胞、泪滴形红细胞，骨髓纤维化和髓外造血，常导致肝脾大。骨髓纤维化是骨髓造血干细胞异常克隆而引起的成纤维细胞反应性增生。增生的血细胞异常释放血小板衍化生长因子及转化生长因子等，剌激骨髓内成纤维细胞分裂和增殖及胶原合成增多，并在骨髓基质中过度积聚，形成骨髓纤维化。肝、脾、淋巴结内的髓样化生是异常造血细胞累及髓外脏器的表现，不是骨髓纤维化的代偿作用。约50%的纤维化期PMF病人存在JAK2V617F点突变。治疗现状：目前PMF的治疗以支持治疗、缩小脾脏和抑制髓外造血、脾切除、JAK2抑制剂、HSCT等方式为主。中药治疗近年来也逐渐显示出优势。病案举隅：患者男，49岁，2024年5月10日于我院初诊。主诉：确诊PMF、中度贫血3年。患者于2018年4月体检时发现贫血，具体不详，自感乏力、头晕，症状进行性加重，于7月18日济南市第五人民医院就诊，查血常规示重度贫血，于8月5日就诊省立医院门诊：骨髓片示红系增生极度减低，以中晚幼红细胞为主，成熟红细胞大小不一，可见泪滴形、盔形等畸形红细胞，部分红细胞中心淡染区扩大。意见：增生减低骨髓象，外周血可见幼红、幼粒细胞。流式提示可疑异常髓系原始细胞占有核细胞0.67%。病理诊断结果：骨髓广泛纤维化。予以沙利度胺片50mg口服每日3次。于9月24日行骨髓穿刺“干抽”，影像学示骨质密度增高，JAK2阳性，骨髓活检提示骨髓纤维化。2021-10-21骨髓涂片细胞学检查-髂骨+血（骨髓分类）（骼骨）增生重度减低，巨核细胞未见，可见1.5%原始细胞骨髓象。骨髓及外周血易见泪滴形红细胞，外周血可见幼稚粒及有核红，请结合临床及骨髓活检。二代测序：TET223.8%，IKZF16%，ASXL11.7%，CALR8.1%。诊断为“原发性骨髓纤维化（TET2、IKZF1、ASXL1、CALR突变，伴PNH克隆，酸溶血试验阳性）”。患者规律复查血常规，多次提示重度贫血，均给予输血支持治疗。患者目前口服芦可替尼20mg每日2次，沙利度胺50mg每日1次，强的松15mg每日1次，康力龙2mg每日3次，拜阿司匹林1片每日1次。现症见：患者5天前出现发热，最高体温37.5℃左右，咳嗽伴乏力、头晕。中医诊断：髓劳，辨证：气阴两伤证。中药处方：蒲公英30g，酒女贞子15g，甘草6g，小蓟30g，天冬15g，麦冬15g，茯苓15g，白术15g，党参30g，焦山楂15g，炒六神曲15g，炒麦芽15g，山慈菇10g，连翘10g，夏枯草10g，灵芝30g，盐橘核10g，醋鳖甲30g，青蒿10g，红曲10g，知母10g，牡丹皮10g，生地20g，砂仁10g。7剂，1剂/d，水煎服，2次/d。按：该患者为原发性骨髓纤维化相关性贫血病例，首次确诊距本次就诊已有3年余，主症为乏力、发热、头晕、重度贫血，提示处于疾病进展期，病程长，正气逐渐消耗，呈邪实正虚之态。患者正气不足，脾胃虚弱，需调理脾胃，恢复运化职能及中焦气机以抗邪。该患者辨证为气阴两虚证，全方共奏益气、养阴、健脾、解毒、散结之功。

骨髓纤维化贫血的治疗及进展武汉协和医院血液科张敏贫血是原发性骨髓纤维化（PMF）和/或继发于PV/ET的MF（POST-ET/PV-MF)最常见的临床表现。MF贫血早期可表现为轻度至中度，随着病情的进展，贫血会加重。骨髓纤维化（MF）的贫血部分是由于红细胞生成减少所致，也可由脾功能亢进、炎性细胞因子的影响以及铁、叶酸或维生素B12缺乏、胃肠道出血或更罕见的免疫性溶血等并发原因造成。贫血是不仅仅是诊断原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症后的MF（PPV-MF）和原发性血小板增多症后MF（PET-MF）的一个重要指标，也是MF风险评估中的一个重要因素，对预后有不利影响。目前，临床上针对MF的贫血常用的治疗手段包括:红细胞输注，促红细胞生成素（EPO）、免疫调节剂、雄激素和糖皮质激素等。 1.红细胞输注是否需要输血取决于血细胞计数和症状：血红蛋白水平低或贫血症状，如疲劳、呼吸短促、心慌。血小板计数低或出血症状，如皮肤瘀伤、出血。输血可减轻贫血和出血症状。注意：长期输血可能带来铁过载问题并需要祛铁治疗2.促红细胞生成素（EPO）关于EPO治疗PMF的观点目前尚不统一，研究分析显示EPO治疗PMF贫血的有效率仅为30%～40%，主要适用于血清EPO<100U/L、有贫血的PMF患者，常用剂量为（30000～50000)U/周。 3.免疫调节剂传统剂量（>100mg/d）沙利度胺单药治疗有效率较低且不良反应明显，不建议单药治疗。小剂量沙利度胺（50mg/d）联合泼尼松（0.5mg·kg^-1·d^-1）较单用沙利度胺能提高疗效，减少不良反应。在小剂量沙利度胺、泼尼松的基础上再联合达那唑可进一步提高疗效、延长有效期。有2度或以上外周神经病的患者不宜选用沙利度胺。其他的免疫调节药物还有如：来那度胺，泊马度胺（适用于血小板>100G/L的MF患者)。 4.雄激素和糖皮质激素雄激素可使约1/3~1/2患者的贫血症状得到改善，糖皮质激素可使1/3严重贫血或血小板减少的患者得到改善，因此，伴贫血和（或）血小板减少的患者初治时可联合雄激素（司坦唑醇6mg/d或达那唑200mg每8h或者每12h1次）和糖皮质激素（泼尼松0.5mg/kg/d），至少服用3个月。如果疗效好，雄激素可继续使用，糖皮质激素应逐渐减量。有前列腺疾患或有肝病患者不宜选用雄激素治疗。当然，这些药物不一定对所有患者有效，并且可能会产生相关副作用，导致药物减量甚至停药。例如，达那唑存在肝损害的潜在风险，糖皮质激素对血糖、血压、血脂和电解质代谢都有可能存在影响，促红细胞生成素（EPO）很少在输血依赖（TD）患者中起作用，约占MF患者的25%。免疫调节药物有潜在血栓的风险与末梢神经炎的风险，因此，需要不断探索新的治疗手段改善MF患者的贫血问题。 其他可能有效的新型抗MF贫血药物： 1. Luspatercept（罗特西普）作为首创的红细胞成熟剂，luspatercept与细胞膜表面的TGF-β超家族配体结合，以减少Smad2/3信号传导并增强晚期红细胞生成。▶ 不良反应：头痛、骨痛、关节痛、疲劳、咳嗽、腹痛、腹泻、头晕等。    罗特西普除了可以改善MDS贫血和地中海贫血外，在MF贫血的临床研究中也展现出了一定疗效：▶ 临床研究效果：在一项Ⅱ期临床试验中，一组RBC输血依赖、经芦可替尼治疗的MF患者队列接受Luspatercept（可促进晚期红细胞生成）联合芦可替尼治疗，在12周时有46%的患者实现了RBC输血负担减少≥50%，并且约30%的患者实现了持续12周的RBC输血独立性。最近启动了一项关键Ⅲ期试验（INDEPENDENCE），旨在MPN相关性贫血的MF患者（同时接受芦可替尼治疗且具有RBC输注依赖性）中进一步评估Luspatercept的疗效。作为3期INDEPENDENCE试验(NCT04717414)的一部分，luspatercept(Rebrozyl，罗特西普)联合JAK抑制剂（芦可替尼）治疗红细胞输注(RBC)依赖的骨髓增殖性肿瘤(MPN)相关骨髓纤维化（MPN-MF）患者的有效性和安全性正在积极探索。 2. KER-050不同于罗特西普通过ActR11B，KER-050则是通过ActR11A与红细胞膜表面的TGF-beta超家族配体结合后发挥促进红细胞成熟的作用，目前在II期临床阶段，有可能对MF贫血有效。                     3. 其他JAK抑制剂：如同时针对JAK1/JAK2和ACVR1的Momelotinib，可以下调铁调素的表达并增加铁利用，从而促进红细胞生成，对于MF合并贫血有一定疗效。作为一种潜在的ACVR1抑制剂，pacritinib不仅可以改善MF的贫血，对于合并血小板减少的MF患者也适用。捷克替尼（Jaktinib)对于MF贫血也有一定的改善，近期有可能国内上市。4. BET抑制剂作为BET抑制剂，Pelabresib和ABBV-744可与JAK抑制剂（芦可替尼）联合使用不仅可以减轻治疗相关的贫血，并且有更好的缩脾疗效。5. PRM-151PRM-151是一种抗纤维化的药物，能够一定程度上改善MF的血细胞减少（包括贫血、血小板减少），前期实验数据令人惊喜，未来需要更多的临床研究去证实其疗效。6. BCL-2/BCL-XL抑制剂Navitoclax可以诱导肿瘤细胞凋亡，作为一种泛靶向抗肿瘤药物，不仅在急性髓系白血病疗效显著，在MF的临床研究中也显示出一定疗效，无论慢性期初治MF抑或加速/急变期MF，均能够从此靶向药物中不同程度的获益；7. 端粒酶抑制剂Imetelstat与JAK抑制剂联合，在增强疗效（缩脾、改善体质性症状）的同时，也可以一定程度上纠正贫血，促进红细胞生成，期待未来更多研究数据的报道。                                                                 

患者男性，45岁，2017年因腹胀、乏力发现脾肿大、贫血，经骨髓检查诊断原发性骨髓纤维化。曾经口服芦可替尼，脾脏一度有所缩小，但贫血无明显改善。先后用过干扰素、美卓乐、羟基脲等药物治疗，病情加重，血红蛋白仅30~40g/L，每周都需要输红细胞和血小板，输血依赖，2019年转来我院。入院时患者腹部明显膨隆，脾脏明显增大，B超检查为300mm×90mm，并且有脾梗死。2019年患者在我院行异基因造血干细胞移植，供者是患者的妹妹，HLA配型完全相合，血型不同，患者A型，供者O型。移植前预处理时，患者的脾脏逐渐缩小，腹胀明显缓解。移植后2周患者白细胞恢复正常，骨髓检查提示供者细胞完全植入。但是，患者的红细胞和血小板一直处于比较低的水平，还需要时不时的输红细胞和血小板。在随访过程中，发现患者血清铁蛋白显著增高。考虑铁蛋白增高的原因是移植前大量输注红细胞，导致的铁过载。给予患者祛铁药物地拉罗司治疗后，患者的输血间隔逐渐延长，直至脱离输血，红细胞和血小板恢复正常，血型转换为供者血型。目前患者移植后2年多，脾脏明显缩小，多次复查骨髓，骨髓的纤维化程度逐渐减轻至恢复正常，造血恢复正常，也重返工作岗位。原发性骨髓纤维化是一种骨髓增殖性肿瘤。在疾病早期，仅仅表现为白细胞、血小板等的增多，脾脏的轻度肿大。随着骨髓纤维化程度的加重，骨髓造血功能丧失，脾脏替代骨髓造血，脾脏会进行性肿大，病程长的患者，脾脏下缘甚至抵达盆腔，同时还会有肝脏肿大。在这个阶段，患者常常伴有盗汗、消瘦等全身消耗性症状，而且由于脾脏无法完全替代骨髓造血，患者常合并严重的贫血、血小板减少，输血的效果也很差。在疾病早期，可以通过糖皮质激素、芦可替尼等药物治疗，改善贫血、脾肿大等相关症状；随着疾病的发展，如果药物治疗无效，输血依赖，或者有转为急性白血病的趋势，就需要实施异基因造血干细胞移植。异基因造血干细胞移植是目前可以治愈原发性骨髓纤维化的唯一有效方法。但是，发生植入失败、移植物功能不良的情况比其他病种多。我院在国内较早开展异基因造血干细胞移植治疗原发性骨髓纤维化，在相关并发症的处理上积累了丰富的经验。

脾大，体质性症状和白血病转化是原发骨髓纤维化(PMF)以及真性红细胞增多症/血小板增多症继发骨髓纤维（post PV/ET- MF）患者疾病过程中最影响患者生存质量和生存期的原因。天津医科大学第二医院血液内科白洁抑制细胞信号传导系统的JAK-STAT途径的JAK1/JAK2抑制剂（芦可替尼、Pacritinib、CHZ868、Momelotinib等）对MF的治疗产生了里程碑的作用。但是仍有部分MF患者对JAK2抑制剂不耐受或治疗无效，因此，对于MF治疗新药的不断探索势在必行。端粒酶是血液恶性肿瘤的一个已知靶点。端粒是染色体末端的重复结构，作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期，它们在没有肿瘤活动的情况下会不断缩短，在压力条件下会加速丢失。端粒酶能延长缩短端粒，从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在体细胞中不活跃，在正常造血祖细胞中表达上调，以支持正常细胞增殖，但在恶性祖细胞中高度上调，使细胞增殖持续且不受控制，从而可能参与恶性转化。端粒酶抑制剂Imetelstat(伊司他美)是一种竞争性端粒酶抑制剂，可以选择性靶向MF恶性干、祖细胞的增殖。2020年美国血液学年会近期报道关于端粒酶抑制剂治疗JAK2抑制剂治疗后复发/难治的中危-2/高危骨髓纤维化患者的2期临床研究结果，结果显示一方面，端粒酶抑制剂（Imetelstat）可以降低端粒酶活性和人端粒酶逆转录酶水平，证明了其靶向作用机制，另一方面，端粒酶抑制剂（Imetelstat）不仅可以有效降低JAK2、CALR和MPL等驱动突变的突变负荷，并可以改善的MF患者的总体临床效益，包括更高的脾脏体积缓解率及体质性症状改善率，还可以逆转MF患者的骨髓纤维化程度，并延长MF患者的总生存。端粒酶抑制剂的应用有可能为MF患者的治愈的希望打开了一扇大门。未来，Imetelstat的临床应用，尤其是其与已知的治疗方法和合理的组合，可能为另一个治疗飞跃的时代的到来，奠定了基石。

骨髓纤维化（MF）是一种罕见的恶性血液病，属于骨髓增殖性肿瘤（MPN）的一种。是由于异常造血干细胞克隆产生包括TGFβ等炎症因子，造成骨髓组织逐渐发生纤维化病变为特征的一种疾病。骨髓纤维化会导致一系列贫血相关症状及体质性症状的出现，最常见的症状是疲劳，超过半数患者会出现，还有体重下降、盗汗、发热、瘙痒等症状，已经证实与预后相关。由于骨髓造血功能逐渐丧失，使得髓外造血器官脾脏代偿性工作，所以大部分患者会出现脾脏肿大，表现为腹部明显不适、腹胀、早饱、左侧肋骨下疼痛、肠道习惯改变、水肿等。骨髓纤维化治疗的短期目标主要包括：改善脾脏增大、改善疾病相关症状的疾病负担、改善和提高生活质量；长期目标主要包括：改善生存、改善/逆转骨髓纤维化病程甚至治愈。目前骨髓纤维化唯一的治愈方法是骨髓移植，其他药物治疗主要包括改善贫血（激素、雄激素、免疫调节剂、促红细胞生成素、输血等治疗）。靶向治疗给骨髓纤维化的治疗带来了新的生机，JAK2抑制剂芦可替尼，是一种激酶抑制剂, 抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。芦可替尼可以有效的改善患者的体质性症状，如乏力、盗汗、脾大等症状。MPN患者无论是否携带JAK2V617F突变，都能从芦可替尼获得临床意义上的益处，包括提高生存率。但是仍有部分患者对芦可替尼治疗耐药或不耐受，那么复发/难治的骨髓纤维化又该如何治疗呢？2020美国血液学年会（ASH）报道的一些新药可能给复发/难治的骨髓纤维化治疗带来希望。MDM2抑制剂伊达舒特林（Idasanutlin）可以有效降低JAK2突变负荷，经过治疗，可以控制红细胞压积，缩小脾脏体积，在研究期间，无血栓栓塞事件发生，无骨髓纤维化及白血病转化。另外一种MDM2抑制剂，KRT-232是一种有效的、选择性的、口服的小分子药物，可与肿瘤抑制蛋白p53的关键负调节因子MDM2结合。目前处于1期临床研究阶段。MPN中的JAK-STAT信号转导也通过表观遗传修饰导致异常的NF-kB信号转导和不依赖细胞因子的骨髓增生。组蛋白赖氨酸阅读器BRD4是NF-kB驱动的慢性炎症的关键介质。在MPN的临床前模型中，溴结构域和末端外蛋白抑制剂（CPI-0610）可减少炎症细胞因子的产生和骨髓纤维化。既可以逆转MF，又可以减少突变等位基因负荷,是MF正在开发的一种非常有前景的药物。Navitoclax (BCL2抑制剂)和Rux (NCT03222609)的联合应用已被证明在MF患者中可诱导有临床意义的脾脏体积反应、总症状评分改善和骨髓纤维化分级降低。Pelcitoclax (APG-1252)是一种新型的Bcl-2/Bcl-xL双抑制剂，研究表明，JAK2突变的细胞，依赖于Bcl-2/Bcl-xL存活，而靶向Bcl-2/Bcl-xL的BH3可诱导细胞凋亡。在JAK2突变的细胞模型中，当JAK2抑制剂和Bcl-2/Bcl-xL抑制剂联合使用，协同作用于细胞凋亡，已经得到证实。APG-1252对Bcl-xL的抑制克服了对JAK2抑制剂的抵抗性和耐药性，可使对JAK2抑制剂治疗反应不佳的患者临床获益。端粒酶抑制剂（Imetelstat）降低端粒酶活性和人端粒酶逆转录酶水平，可以有效降低JAK2负荷，并改善的总体临床效益，包括更高的脾脏体积缓解及症状反应，MF逆转和OS延长。TGFβ1促进正常人间充质基质细胞(MSCs)合成胶原，激活TGFβ1体I/SMAD通路及非典型TGFβ通路。TGFβ1抑制剂AVID200是一种强大的TGFβ1/3蛋白陷阱，可以显著降低MSC的增殖、SMAD2的磷酸化和胶原的表达。研究显示，AVID200治疗MF可以有效逆转MF。抑制细胞信号传导系统的JAK-STAT途径对MF的治疗产生了里程碑的作用。同样地，对于MF其他致病机制的不断认识，为MF患者的治愈的希望打开了一扇扇大门。这些新的治疗方法，与已知的治疗方法和合理的组合，为另一个治疗飞跃的时代的到来，奠定了基石。

真性红细胞增多症(PV)是最常见的骨髓增殖性肿瘤(MPN)，JAK2V617F体细胞突变是其发病机制的主要驱动源。骨髓纤维化(MF)转化是PV患者重要的并发症，进展为骨髓纤维化后的PV，将会有近40%发生疾病加速进而转化为急性髓细胞白血病（AML）。因此对于PPMF的早期诊断及合理治疗十分重要！早在2015年，我们的研究团队对PV进展为MF的危险因素做出了高水平的研究。我们发现血小板增高、高年龄、高JAK2V617F负荷和脾大是PPMF发生的危险因素。因此要尽量将患者的血细胞控制在安全的水平,尽可能采取能够降低JAK2V617F负荷的治疗方法延缓PPMF的发生势在必行。PV患者发生了PPMF后，临床医生需要更加注重分层治疗。因影响PPMF的高危因素比较复杂，如患者的年龄、血细胞计数、包括ASXL1/SRSF2/EZH2等表观遗传学相关基因突变以及其负荷。高危因素越多，疾病发展越快，生存期越短。通过对高危因素进行积分统计和分数的分层，可以预判出患者的疾病进展速度和生存期，从而制定更精确的治疗方式。干扰素-α（IFN-α）特别是长效干扰素对于细胞计数偏高的早期的PPMF患者，能够使其血细胞计数正常化，同样可以缩小脾脏，在一定程度上，对早期PPMF患者的纤维化进展起到一定的抑制作用。深入研究显示，IFN-α直接靶向恶性造血干细胞阶段的作用是明确的，因此，其清除恶性克隆的作用是更加持久而深入的。长效干扰素的聚乙二醇链的加入，使其在患者体内保持更加稳定、持续（一周）的效应，提高了患者的生活质量。但是由于其作用在12到16周后显著，且一旦起效，部分患者会出现短期干细胞耗竭的现象。因此，在有经验的医生的严密监测和预测下，才有可能把控时机，避免误判、误治。在靶向药物时代，对于中高危险组的PPMF患者，推荐应该JAK2抑制剂。JAK2抑制剂芦可替尼，是一种激酶抑制剂, 抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。芦可替尼是中国唯一批准用于治疗骨髓纤维化的药物，可用于治疗: 中危或高危的原发性骨髓纤维化(PMF)，PPMF，原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化(PTMF)。芦可替尼不论JAK2V617F基因状况如何，均能给患者带来四大获益：第一、显著缩脾，97%患者在用药过程中出现脾脏缩小，一半以上患者治疗12周时脾脏长度缩短超过50%，治疗5年时绝大多数患者相比基线时脾脏仍有缩小；第二、改善症状，几乎所有患者症状均有改善，且长期随访中症状改善疗效持续；第三、延缓病程，改善或稳定骨髓纤维化程度；第四、生存获益，芦可替尼明显降低死亡风险，提高生存率。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前唯一可能治愈PPMF的治疗方法，但有相当高的治疗相关死亡率和罹病率而且对于高龄的PV后骨髓纤维化患者，同胞患者异基因造血干细胞移植的供者寥寥无几。除了PPMF患者常规治疗之外，目前对于高危组患者推荐临床试验。新型、更有效的JAK2抑制剂目前正在临床试验中。对于PPMF患者出现疾病进展，向AML发展时，可以考虑考虑加用去甲基化药物治疗，来自梅奥中心的研究结果说明了芦可替尼联合包括去甲基化治疗、小剂量化疗均能够使进展期MPN患者生存期延长，并改善生活质量。目前，天津医科大学第二医院血液科正在应用芦可替尼加地西他滨桥接脐血微移植对进展期和高危组的PPMF进行鸡尾酒式的综合治疗，取得了较好的疗效。总之，对高风险进展为PPMF的患者要进行形态学、免疫学、遗传学、分子生物学和二代测序，的定期检测，及早诊断。一旦进展为PPMF，需要根据危险模型，进行危险分组。对中、高危组患者及早采取芦可替尼等积极治疗。对进展为AML的患者，应用个体化的去甲基化治疗桥接合理的造血干细胞移植方式，将为患者获得长期生存赢得可贵的时机！