再生障碍性贫血

认识再生障碍性贫血再生障碍性贫血是一种因骨髓造血功能障碍而引起的血液疾病，表现为外周血液中白细胞、血小板减少及贫血。这种疾病在国际上有时被视为少见病，但在临床上较为常见。诊断时，常见的表现包括三系血细胞（红细胞、白细胞、血小板）减少，需通过骨髓穿刺进一步确认，诊断关键在于观察骨髓中造血细胞数量显著减少而无异常细胞浸润或纤维化。再生障碍性贫血分为先天性和获得性两大类。先天性主要与遗传因素相关，涉及的疾病包括范科尼贫血、先天性红细胞生成不良等。相比之下，获得性再生障碍性贫血更常见，可分为继发性和特发性。继发性通常与特定原因如放射性物质暴露或细胞毒性药物相关，而特发性则是指未找到明确原因的情况。临床上，医生在诊断后需确定再生障碍性贫血的类型，并进一步区分为原发性或继发性。此外，还需考虑是否伴有染色体异常或PNH（阵发性夜间血红蛋白尿症）克隆，以确保选择较为合适的治疗方案。 诊断与表现：再生障碍性贫血的临床特征再生障碍性贫血的主要临床表现包括贫血、出血和感染，这些症状与骨髓中造血细胞的产生障碍有直接关系。贫血表现为患者感到疲乏、面色苍白及活动后心慌气短。贫血的影响受患者年龄和健康状况影响，年轻人可能表现出更好的耐受性，而老年人或心脏病患者的症状可能更为明显。出血是再生障碍性贫血的第二大表现，通常与血小板生成减少相关。血小板计数低下时，患者易发生出血，尤其是计数低于50×109/L时，患者可能不表现出明显的出血症状，但在剧烈运动或外伤后容易出血。当血小板计数进一步下降至30×109/L以下时，可能会出现自发性出血，如鼻出血或齿龈出血，甚至可能发生皮肤出血点或紫癜。非常低的血小板计数（低于10×109/L）可能导致严重的内脏或颅内出血。感染是第三大表现，主要由于白细胞数量的显著减少。白细胞计数低于1×109/L时，感染风险增加，尤其是中性粒细胞减少至少于0.5×109/L时，被称为粒细胞缺乏症，此时感染可能快速进展且难以用常规抗生素控制。因此，再生障碍性贫血患者的免疫力下降，容易感染一些常见细菌。总的来说，再生障碍性贫血的表现多样且复杂，严重程度可以从轻微到危及生命不等。临床上，医生会根据贫血、出血和感染的严重程度来分类患者，并据此制定治疗方案。这种分类对决定患者是否需要住院治疗、选择何种治疗方法至关重要。 治疗策略与自我管理：应对重型与非重型再生障碍性贫血在我国，再生障碍性贫血主要表现为非重型，可通过门诊治疗和定期复查进行管理。非重型再障患者通常不表现出严重的贫血、出血或感染症状，与重型再障有显著差异。非重型再障患者可能不需立即进行积极治疗，取决于病情的活跃程度和血细胞减少的情况。在这些情况下，医生通常采取“等待和观察”的策略，定期监测疾病进展情况，只有当病情显示活跃迹象或血细胞减少至一定程度时才推荐开始治疗。对于病情进展并出现更严重症状的患者，如新的出血点或加重的感染，需要采取更积极的治疗措施，可能包括住院治疗。重型再障的患者通常表现出更为严重的贫血、出血和感染症状，这些症状可能危及生命，因此这些患者通常需要住院治疗，并采取规范的保护性隔离措施。积极治疗对于重型再障患者至关重要，未经适当治疗，患者的出血和感染风险极高，可能导致生命危险。国际研究表明，未经有效治疗的重型再障患者一年内生存率显著降低。治疗策略包括免疫治疗或造血干细胞移植，需根据患者的具体情况和医生的专业判断进行选择。尽管我国再障患者多为非重型，不需要住院治疗，但患者在日常生活中仍然需要注意自我管理和护理指导，以防在治疗过程中出现复杂性的病情。 日常生活中的注意事项与健康建议对于非重型再生障碍性贫血患者，通常不在医院接受持续监管，日常自我管理显得尤为重要。这包括规范用药、预防感染和避免可能引起或加重骨髓衰竭的有害因素。首先，规范用药是管理再障的关键。患者应严格遵循医嘱使用药物，并定期复查以监控病情进展和药物效果。这有助于确保治疗的有效性，并在出现药物不良反应时，与及时与主治医师沟通，便于调整治疗方案。其次，预防感染对于维持患者健康状态至关重要。非重型再障患者应避免人群密集的地方，正确佩戴口罩，注意食品卫生，避免食用未经充分清洁的食物。因感染可能导致严重后果，预防措施是管理病情的关键一环。此外，患者应尽量避免接触化学物品和放射性物质，特别是含苯和其他有害化学物质的环境，如油漆、粘合剂或工业环境。选择职业时也应考虑避开可能增加疾病风险的行业。再生障碍性贫血患者还应避免剧烈运动或可能导致外伤的活动，如拳击或踢足球等高风险运动，以减少出血的风险。患者通过治疗后，即使恢复了造血功能，无论是通过自体恢复还是通过造血干细胞移植，仍需定期进行随访检查以监测可能的疾病转化。这些措施的目的是防止疾病加重，尤其是减少感染频率和出血风险。对于重型再障患者，紧急住院治疗和医生的密切监控是必需的。这些日常生活中的注意事项和健康建议对于非重型再障患者来说是至关重要的。 在医学界不断探索与进步的当下，再生障碍性贫血的治疗前景日益光明。张凤奎教授的专业解析强调了治疗的多样性和自我管理的重要性。通过共同的努力和科学的管理，我们有理由相信，更多的再障患者将能够有效控制病情，迈向健康的生活。未来，随着治疗方法的不断创新，生命之花将在更多患者身上盛开，照亮希望之路！

通常情况下，如果孩子原本健康，突然患上重型再生障碍性贫血，我们仍需筛查是否存在先天性造血衰竭。但先天性造血衰竭通常表现为非重型再障，直接发展为重型的可能性较小，因此大多数情况下更可能是获得性的再障。在治疗选择上，关键在于是否有合适的同胞供者。如果孩子有兄弟姐妹且配型相合，造血干细胞移植是首选，这是国际上公认的最佳治疗方案。移植不仅能快速重建造血系统，风险相对较低，且长期获益优于免疫抑制治疗。如果孩子是独生子女或没有合适的同胞供者，并且病情达到了重型再障的标准（但不属于极重型），国际上推荐的首选治疗方法是ATG加环孢素的免疫抑制治疗。对于是否在治疗中加入TPO受体激动剂，目前在儿童中的应用仍有争议，但越来越多的证据表明加入TPO受体激动剂可能会带来益处。总的来说，治疗顺序应视具体情况而定。如果有合适的同胞供者，应优先考虑造血干细胞移植。如果没有合适的供者，且中性粒细胞计数不太低的情况，可以先进行免疫抑制治疗。如果治疗6个月后无效，或在3个月内没有显著改善，则可以考虑将造血干细胞移植作为二线治疗。需要注意的是，如果ATG治疗无效，之后再进行移植可能会增加风险，且浪费了3-6个月的时间，增加了并发症和治疗成本。因此，规范的治疗选择能够将风险降至最低。家长应与医生充分沟通，结合孩子的具体情况和家庭经济状况，选择最合适的治疗方案。

再生障碍性贫血患者常规需要进行PNH（阵发性夜间血红蛋白尿症）克隆的检测，必要时需要进行高敏感度的PNH克隆检测。这是因为再生障碍性贫血与PNH经常伴随发生，PNH克隆的存在可以在再生障碍性贫血的基础上转变为溶血性PNH。因此，对再生障碍性贫血患者进行PNH克隆检测非常重要。PNH克隆的检出标志着异常免疫的存在，这正是再生障碍性贫血发病机制的一部分。PNH克隆的出现提示患者可能存在免疫逃逸机制，造血干细胞通过丢失T淋巴细胞识别的抗原而避免免疫攻击，从而导致造血衰竭。如果在再生障碍性贫血的诊断过程中检测到PNH克隆，特别是较大的克隆，这往往提示疾病的免疫基础，并提高了诊断的准确性。在先天性造血衰竭或MDS（骨髓异常增生综合征）中，PNH克隆通常不易检出，即便在某些MDS患者中发现PNH克隆，也表明存在免疫因素。因此，PNH克隆的检测对所有造血衰竭的患者都是至关重要的。PNH克隆的大小对再生障碍性贫血的治疗具有重要意义。如果检出的是一个较大的PNH克隆，并伴有乳酸脱氢酶水平、网织红细胞或间接胆红素的升高，那么这个克隆不仅仅是PNH克隆，而是溶血性PNH克隆，这时治疗方案应同时考虑造血衰竭和溶血PNH的治疗。在我们的研究中，发现一些再生障碍性贫血患者虽然存在较大的PNH克隆，但乳酸脱氢酶和间接胆红素水平正常，这类患者尽管按照再生障碍性贫血进行治疗，仍然有可能转变为溶血性PNH。如果患者有较大的PNH克隆并有合适的同胞供者，进行造血干细胞移植可能是更好的选择，以解决造血衰竭和PNH克隆问题。

当主治医生怀疑患者患有再生障碍性贫血时，会进行一系列检查。通常，再生障碍性贫血的症状包括贫血、出血和感染。初步检查发现三系血细胞减少时，可能需要进行详细的外周血检查来进一步确认。这种症状通常表现为网织红细胞减少，而白细胞中淋巴细胞的比例常常偏高。进一步诊断需要进行骨髓穿刺、骨髓活检及骨髓染色体检查。特别是对于年轻成人和儿童，如果出现血细胞减少，还需要进行如MMC试验、彗星试验、二代基因测序等检查。尽管这些在国内还不是标准的首线检查，但因其成本逐渐降低和检查效率高等特点，已经越来越被广泛使用。对女性患者，可能还需要进行铁染色和铁蛋白检查，以鉴别是否合并铁缺乏。此外，对老年人可能还会进行二代基因测序，以检查是否存在克隆性造血或与低增生性骨髓异常增生综合症（MDS）的相关性。这些检查是诊断过程中的常规部分，包括进行PNH克隆测试。通过这些综合性的检查，可以帮助确诊是否为再生障碍性贫血，并对病情类型和可能的并发症有更深入的了解，为后续治疗提供依据。针对特殊人群或不同人群，可能还需要进行其他辅助检查，以便更精确地诊断和制定治疗计划。这些检查能够帮助医生全面了解患者的病情和治疗需求。

ATG是一种免疫抑制剂，用于治疗重型再生障碍性贫血。对于初诊且未接受过治疗的重型再障患者，推荐的治疗方法包括免疫抑制治疗和造血干细胞移植。无论采用哪种治疗方式，ATG通常都会被纳入治疗计划中。在进行造血干细胞移植时，ATG常作为预处理方案的一部分。而在免疫抑制治疗中，ATG是标准治疗方案的核心组成，通常与环孢素和TPO受体激动剂联合使用。尽管在某些情况下，如果患者因特定原因无法使用ATG，仍可选择其他治疗方案，但这可能会显著降低疗效。根据欧洲的研究，如果在治疗中不使用ATG，仅依靠环孢素和TPO受体激动剂的联合治疗，有效率约为50%，完全血液学反应的几率不足5%。因此，为了确保较高的疗效和良好的治疗反应，尽可能地使用ATG是推荐的做法。

再生障碍性贫血的患者在接受造血干细胞移植治疗后，虽然复发的可能性依然存在，但这种几率非常低。造血干细胞移植治疗在再生障碍性贫血中具有显著优势。首先，造血功能的重建速度较快，通常在两到三周内即可完成，这使得患者能够迅速摆脱因血细胞减少带来的风险。其次，绝大多数患者在移植后会出现完全的血液学反应，血象恢复至正常水平。此外，一旦治疗有效且造血功能得到恢复，患者再次复发的几率极低。同时，移植后再发生疾病转化的可能性也较小。如果患者能够存活一年以上，其生存曲线通常趋于平稳，后期的不良反应发生率相对较低。因此，对于年龄合适且有合适供者的重型再生障碍性贫血患者，积极进行造血干细胞移植治疗是推荐的。再生障碍性贫血患者的复发多数发生在接受免疫抑制治疗后。免疫抑制治疗具有其独特的优势，适用于所有年龄段的患者，无论年龄大小，只要身体状况允许，都可以接受这种治疗，并且不受供者是否存在的限制。大约70%至80%的患者在治疗后会有血液学反应，但其中只有约50%能够达到完全血液学反应，另外一半的患者可能只获得部分血液学反应。此外，获得血液学反应的时间较长，通常需要约三个月。尽管目前有改进的治疗方法将这一时间缩短至一个半月到两个月，但这些患者仍有可能在后期出现疾病复发。国外的研究显示复发率可达30%，而国内的数据则为10%左右。至于复发的原因，目前认为再生障碍性贫血是一种由T细胞异常免疫反应引起的自身免疫性疾病，导致骨髓中的造血干细胞池萎缩。免疫抑制治疗难以完全清除这种异常的免疫反应。研究表明，即使患者获得了完全的血液学反应，体内仍可能存在活化的T淋巴细胞。因此，维持少量的免疫抑制剂治疗至关重要。过早或过快停药可能会导致疾病复发。了解这些不同治疗方法的优缺点，有助于我们为患者选择最合适的治疗策略。

一、输血依赖的重型再生障碍性贫血：输血依赖的重型再生障碍性贫血，我们将其定义为重型再生障碍性贫血-II型（SAA-II），其临床特点如下：1)病人在初次发病时表现为非重型再生障碍性贫血，2)但随着疾病的进展，患者贫血逐步加重，并达到重型再生障碍贫血的诊断标准；中性粒细胞缺乏，严重贫血，血小板非常低下；3)在疾病的进展过程中，长期口服环孢素等免疫抑制剂、雄激素、糖皮质激素、甚至多种中药，但均反应不佳；4)病程中反复感染、频繁使用抗生素导致多种抗生素耐药；5)反复输血、输注血小板导致红细胞及血小板的输注无效；6)血清铁蛋白显著升高；7)ATG治疗无效；8)发病至移植的中位病程长达8年（1-22年）以上；9)只能采取异基因骨髓移植的治疗方法。二、输血依赖的重型再生障碍性贫血的2个病例1)病例1：12岁的小田，9岁时出现血细胞的显著减少，就诊于当地医院，反复输血支持，后因周身无力、出血、感染等无法正常上学，首先筛查是否存在先天遗传病导致的骨髓衰竭，之后在明确除外了范可尼贫血、Wiskott-Aldrichsyndrome(WAS)等遗传病，最终确诊“慢性再障”。就诊时病情已加重，一年内无数次输血及血小板才能艰难活着，走路走不动，生活不能自理，考虑存在输血依赖，为一类输血依赖的重型再生障碍性贫血，我们将其定义为“重型再障II型”。2)病例2：7岁的小马，呀呀学语时就不幸确诊为“慢性再障”，辗转于多家医院就医，长期口服环孢素、达那唑、中医偏方等药物治疗，效果不理想，乏力、出血等症状进行性加重，同样经历4年多的相关治疗，病情持续加重，输血依赖，最终进展为“重型再障II型”，反复的输血、输血小板，让他不得放弃上学，在家治疗。针对这样的患儿，究竟该如何治疗才能让他们重获新生呢？三、异基因造血干细胞移植治疗输血依赖的重型再生障碍性贫血大连医科大学附属二院骨髓移植中心团队回顾性收集了2015年至2018年，22例接受单倍体移植治疗的再生障碍性贫血-II型（SAA-II）患者，以“北京方案”为基础的“Flu/Bu/Cy-ATG”作为预处理方案的单倍体移植，22例SAA-II型患者中，21例（95.5%）获得了的稳定植入，共有4例发生II-IV急性排异反应，其中仅2例发生III-IV排急性排异反应，并均得到良好控制和恢复。需要特别提到的是，其中12例（54.5%）移植过程中发生了细菌和真菌感染，提示SAA-II患者最好在疾病进展至异常严重阶段之前，尽早开展移植治疗，以减少移植过程中感染发生的风险。异基因造血干细胞移植后，获得了86.4%的长期生存。上述两位患儿，也均采用Flu/Bu/Cy-ATG作为一致的预处理方案，采用其父母的造血干细胞成功重建其造血系统，完成了单倍体造血干细胞移植的治疗。到目前为止，小田已顺利考上了初中，恢复了正常的学习生活。而小马也完成了小学学习，正在选择自己喜欢的初中学校，父母的脸上都洋溢着生活的幸福。四、学术进展：上述病例总结，以第一单位及通讯作者身份，在FrontiersofMedicine（影响因子9.9）在线发表了文章“Outcomesofhaploidenticalbonemarrowtransplantationinpatientswithsevereaplasticanemia-IIthatprogressedfromnon-severeacquiredaplasticanemia”（半相合骨髓移植治疗慢性再生障碍性贫血进展的重型再生障碍性贫血-II型的疗效）。该文第一作者为该院血液科副主任医师刘虹辰，毕业于德国科隆大学，获内科学博士学位，擅长血液疾病的精准诊疗及骨髓移植工作。五、总结：骨髓移植治疗输血依赖的重型再障，临床治疗效果显著，因此尽早选择异基因骨髓移植，是治愈该病的首选治疗方法。

再生障碍性贫血（AplasticAnemia,AA）的严重程度分类是基于血液学指标和临床表现来确定的。这种分类有助于指导治疗策略和预后评估。以下是主要的分类标准：1.绝对中性粒细胞计数（ANC）中性粒细胞在血液中的绝对数量，通常以每微升（µL）血液中的细胞数表示。2.血小板计数血小板在血液中的数量，同样以每微升（µL）血液中的细胞数表示。3.绝对网织红细胞计数（ARC）网织红细胞是年轻的红细胞，绝对网织红细胞计数反映骨髓的红细胞生成能力。根据这些指标，再生障碍性贫血的严重程度可以分为以下几类：重型再生障碍性贫血（SevereAplasticAnemia,SAA）诊断标准至少需要符合以下三个条件中的两个：绝对中性粒细胞计数（ANC）<500/µL血小板计数<20,000/µL绝对网织红细胞计数（ARC）<20,000/µL此外，还要求骨髓细胞密度低于25%或骨髓有严重造血细胞减少现象。极重型再生障碍性贫血（VerySevereAplasticAnemia,VSAA）除了符合重型再生障碍性贫血的标准外，还需满足以下条件：绝对中性粒细胞计数（ANC）<200/µL极重型再生障碍性贫血的患者通常有更高的感染风险和更差的预后。中度再生障碍性贫血（ModerateAplasticAnemia,MAA）不符合重型或极重型标准，但仍存在明显的血细胞减少，且需要治疗的患者：绝对中性粒细胞计数（ANC）在500-1,500/µL之间血小板计数在20,000-50,000/µL之间绝对网织红细胞计数（ARC）在20,000-60,000/µL之间轻度再生障碍性贫血（MildAplasticAnemia）这种分类不常用于临床，因为大多数轻度病例不需要特定治疗，且病情较轻。但在某些情况下，患者可能仍需定期监测以防病情进展。临床意义重型和极重型再生障碍性贫血：需要紧急和强化治疗，如免疫抑制疗法或造血干细胞移植。预后相对较差，需要密切监测和积极治疗。中度再生障碍性贫血：根据病情进展，可能需要治疗，预后相对较好，但仍需定期监测。轻度再生障碍性贫血：通常不需要特定治疗，但需要监测以预防病情恶化。治疗策略免疫抑制治疗：常用的药物包括抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、环孢素和雄激素。造血干细胞移植：对年轻且有合适供体的重型和极重型再生障碍性贫血患者，造血干细胞移植是首选治疗方案。支持治疗：包括输血、预防和治疗感染等。总结再生障碍性贫血的严重程度分类对于指导治疗和预后评估至关重要。通过血液学指标和骨髓检查，临床医生可以确定患者的严重程度，从而制定适当的治疗计划。重型和极重型再生障碍性贫血需要积极治疗，而中度和轻度再生障碍性贫血则可能需要定期监测和根据病情进展进行治疗

再生障碍性贫血（AplasticAnemia,AA）是一种由于骨髓造血干细胞功能障碍，导致全血细胞减少的疾病。其特点是骨髓造血功能衰竭，导致红细胞、白细胞和血小板的数量显著减少。再生障碍性贫血的发生原因可以分为先天性和获得性两大类。先天性再生障碍性贫血范可尼贫血（FanconiAnemia）：是一种常染色体隐性遗传疾病，导致DNA修复机制缺陷，进而导致骨髓衰竭和全血细胞减少。患者常表现出生长发育迟缓、皮肤色素沉着和多发性先天畸形。先天性纯红细胞再生障碍性贫血（Diamond-BlackfanAnemia）：是一种主要影响红细胞生成的遗传性疾病，患者常在婴儿期表现出严重的贫血症状。与多种基因突变相关，尤其是与核糖体蛋白相关的基因。获得性再生障碍性贫血获得性再生障碍性贫血的病因多样，可能与免疫介导的造血干细胞破坏、毒物或药物暴露、感染等因素有关。免疫介导：自身免疫反应：患者的免疫系统攻击和破坏骨髓造血干细胞，导致造血功能衰竭。常见于特发性再生障碍性贫血，病因不明，但免疫抑制治疗常有效。药物和化学物质：某些药物，如氯霉素、抗癫痫药（如卡马西平）、抗甲状腺药（如丙基硫氧嘧啶）等，可能引发再生障碍性贫血。有毒化学物质，如苯及其衍生物，也可导致骨髓抑制。感染：某些病毒感染，如乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）、人类疱疹病毒6型（HHV-6）等，可能引起再生障碍性贫血。病毒感染可能直接破坏骨髓造血干细胞或通过免疫介导的机制导致细胞破坏。辐射和放射线：高剂量的辐射暴露可以导致骨髓损伤和造血功能障碍。长期低剂量辐射暴露也可能增加再生障碍性贫血的风险。妊娠：少数情况下，妊娠可诱发再生障碍性贫血，具体机制尚不完全清楚，但可能与免疫调节和激素变化有关。病理机制再生障碍性贫血的病理机制主要涉及以下几个方面：造血干细胞损伤：各种病因导致的造血干细胞损伤或减少是再生障碍性贫血的核心机制。造血干细胞的数量和质量下降，使得骨髓无法生成足够的血细胞。免疫介导的破坏：免疫系统异常激活，导致T细胞攻击造血干细胞。免疫介导的细胞毒性反应是再生障碍性贫血的重要机制。微环境改变：骨髓微环境的改变，包括基质细胞和细胞因子的变化，影响造血干细胞的生存和功能。总结再生障碍性贫血是一种由多种因素引起的骨髓造血功能障碍的疾病，既可以是先天性的，也可以是后天获得的。主要原因包括免疫介导的造血干细胞破坏、药物和化学物质暴露、感染、辐射等。明确病因和机制对于诊断和治疗再生障碍性贫血至关重要，治疗方法包括免疫抑制治疗、造血干细胞移植和对症支持治疗

治疗原则（一）——早期治疗Ø  延缓/阻止骨髓衰竭的进一步发展，挽救残存的HSC；Ø  早期有效的支持治疗，减少感染是治疗成功的有力保障；Ø  病程短，病情轻的患者疗效好。治疗原则（二）——个体化治疗Ø疾病的类型Ø  年龄Ø  病程Ø  脏器功能Ø  感染Ø 个人意愿治疗原则（三）——综合性治疗Ø  支持治疗Ø   联合治疗Ø  中西医结合 治疗原则（四）——维持治疗Ø  三系恢复不同步Ø  达到最大疗效后，缓慢减量，减少复发Ø  获得最大疗效后至少维持12月以上