鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症

OTCD一种以高氨血症为主要表现的遗传代谢性疾病，是尿素循环障碍中最常见的类型，约占2/3。该病是一种罕见的X连锁隐性或不完全显性遗传病，是由于OTC基因变异导致OTC活性降低甚至丧失。该基因位于Xp21.1，已经报道的变异超过410种，本组是已知的致病变异位点。OTCD依据发病年龄分为早发型（≤28日龄）、迟发型（＞28日龄）以及无症状型，本家系同胞兄弟属于早发型OTCD。早发型OTCD 临床表现缺乏特异性，起病时间一般为生后63 h，多为12~240 h；出生时大多正常；常于蛋白质喂养后发病，首先表现为喂养困难，如拒乳或呕吐，之后迅速出现呼吸困难、抽搐或昏迷等症状，严重程度常与血氨水平密切有关，血氨＞60 μmol/L可引起厌食、恶心、兴奋、失眠及性格改变；血氨＞120 μmol/L可导致惊厥、意识障碍；血氨＞240 μmol/L可发生昏迷、呼吸抑制；血氨＞360 μmol/L，预后差，病死率高；确诊OTCD的方式依然是肝组织活检OTC酶活性或外周血OTC基因变异分析。例1出生时正常，生后50 h以喂养困难起病，且迅速出现抽搐，入院后除外临床常见引起新生儿抽搐的病因后，对于此类患儿应注意监测血氨水平，例1血氨明显升高，提示医生应警惕遗传代谢性疾病可能，但虽经积极诊疗，患儿仍迅速死亡，死后质谱检测回报提示OTCD。例2起病更早，生后6 h便出现临床症状，且首次喂养时便表现出无进乳欲望，这均提示早发型OTCD发病时间可能更早，且可于尚未进乳时便出现临床表现。因其母亲既往曾生产一早发型OTCD患儿，故即使该患儿入院时并无明显临床表现，医生也积极按早发型OTCD给予限制饮食、应用药物尽早控制血氨，同时补充精氨酸维持尿素循环。救治例1患儿时家属未同意行相关基因检查，且明确例1存在早发型OTCD后第2次妊娠期间仍未进行遗传咨询，导致再次生产一早发型OTCD患儿，虽于疾病早期便积极予个体化治疗，但患儿仍然死亡。明确致病基因有助于遗传咨询，有报道一存在OTCD母亲连续3次妊娠，第1胎存在早发型OTCD，生后第2天死亡。第2次妊娠产前诊断发现胎儿有OTC基因变异，故终止妊娠。第3次妊娠时患儿选择体外受精-胚胎移植和植入前基因诊断技术，避免了OTC基因变异的遗传，最终生产健康新生儿，提示临床医生对第1胎为OTCD的孕产妇应积极进行相关基因检查，明确是否携带致病基因，积极多学科合作与管理可能为患儿获得健康儿童提供机会。

例1 男，3日龄，因“喂养困难15 h，间断抽搐1.5 h”于2018年6月入吉林大学第一医院新生儿科。入院前15 h患儿出现喂养困难，表现为进乳少，吸吮力减弱，无进乳欲望，未予在意，入院前1.5 h，患儿于吸吮母乳后出现恶心、吐沫，并迅速抽搐，表现为牙关紧闭、四肢强直，气管插管、机械通气下由出生医院转至吉林大学第一医院转院进一步诊治。病程中患儿无发热，生后开奶时间不详，人工喂养，奶量0.01~0.02 L/2 h。患儿系其母第1胎1产，出生胎龄35+4周，不明原因产程发动因臀位剖宫产出生，出生体重2.33 kg，无宫内窘迫及生后窒息史，羊水、胎盘及脐带无异常，Apgar评分1 min 8分，5 min 9分。母孕期产检无异常，父母非近亲婚配。

入院体格检查：身长46 cm，体重2.27 kg，头围32 cm，反应差，嗜睡，皮肤略白，前囟平坦、无紧张，机械通气下有自主呼吸，三凹征阴性，双肺送气音一致，可闻及散在痰鸣音，心率156次/min，心音有力，律整，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，肝脾肋下未触及，肠鸣音弱，四肢肌张力增高，原始反射弱，脉搏搏动有力，末梢循环良好，毛细血管充盈时间3 s。

辅助检查（括号内为正常参考值）：入院0.5 h血气分析为pH 7.18 （7.35~7.45），二氧化碳分压59.8 mmHg（35~45 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa），氧分压89 mmHg（50~80 mmHg），乳酸5.17 mmol/L（0~2.00 mmol/L），碳酸氢根22.3 mmol/L（21.0~27.0 mmol/L），碱剩余值-6 mmol/L（-6~6 mmol/L）；入院20 h血气分析为pH 7.54，二氧化碳分压21 mmHg，氧分压26 mmHg，乳酸10.3 mmol/L，碳酸氢根18 mmol/L，碱剩余值-2.9 mmol/L；全血氨测定653 μmol/L（9~47 μmol/L）。

诊疗经过：入院后患儿频繁抽搐，伴有意识障碍，予精氨酸、维生素B6、维生素B12及左卡尼汀治疗，患儿于入院后26 h死亡。住院期间完善质谱检测，但家长拒绝行基因检测。生后7 d血氨基酸、酰基肉碱谱检测回报瓜氨酸降低，多种氨基酸增高；尿有机酸谱回报尿乳清酸增高，提示存在鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD）。

例2 男，2日龄，因“喂养困难2 d，加重5 h”于2019年11月入吉林大学第一医院新生儿科。患儿生后6 h开奶，首次进乳便出现喂养困难，自行进乳慢，无进乳欲望，自入院前5 h患儿开始拒乳。患儿系其母第2胎2产，为例1之弟，出生胎龄38+5周，产程未发动因瘢痕子宫选择性剖宫产出生，出生体重2.965 kg，否认宫内窘迫史，羊水、胎盘及脐带未见异常，Apgar评分1 min 8分，5 min 9分。患儿和例1年龄相差17个月，母亲孕期产检无异常，但未进行相关遗传咨询。

入院体格检查：身长48 cm，体重2.89 kg，头围33 cm，一般状态及反应可，心肺腹查体未见异常，四肢肌张力及原始反射正常。

辅助检查（参考范围同例1）：入院0.5 h血气分析为pH 7.56，二氧化碳分压25 mmHg，氧分压157 mmHg，乳酸3.1 mmol/L，碳酸氢根22.4 mmol/L，碱剩余值2 mmol/L；全血氨测定230 μmol/L；入院11 h血气分析为pH 7.40，二氧化碳分压39 mmHg，氧分压74 mmHg，乳酸2.2 mmol/L，碳酸氢根24.2 mmol/L，碱剩余值-0.4 mmol/L；全血氨测定385 μmol/L。入院35 h血气分析为pH 7.49，二氧化碳分压29 mmHg，氧分压83 mmHg，乳酸7.4 mmol/L，碳酸氢根22.1 mmol/L，碱剩余值-0.2 mmol/L。

诊疗过程：结合母亲既往曾生产一早发型OTCD患儿，故入院后立即予禁食，同时加用精氨酸以及维生素B6、左卡尼汀治疗。虽经积极治疗，患儿仍出现抽搐，入院18 h合并呼吸衰竭，病情持续进展，逐渐昏迷。入院第3天患儿家属要求出院，随访患儿出院2 h后死亡。生后7 d血氨基酸、酰基肉碱谱检测回报甲硫氨酸增高，瓜氨酸降低。尿有机酸谱提示丙酮酸增高。生后34 d基因检测回报，采用高通量测序，在OTC基因外显子区域发现半合子变异c.482A＞G，导致氨基酸改变p.N161S，为已知致病变异，确诊OTCD。采用Sanger对其父母验证，父亲无变异，母亲存在杂合变异。