“柠檬宝宝”“丙酸血症”附诊疗机构和相关组织（丙酰辅酶A羧化酶缺乏症、酮症性高甘氨酸血症或丙酸尿症）

丙酸血症(propionic acidemia,PA)又称丙酰辅酶A羧化酶缺乏症、酮症性高甘氨酸血症或丙酸尿症。是一种常染色体隐性遗传的有机酸血症。由于丙酰辅酶 A 羧化酶的缺陷导致支链氨基酸和奇数链脂肪酸代谢障碍，引起脑、心、肝 、骨髓等多器官损害，致残或致死。丙酸血症临床表现个体差异大,多数患者在新生儿或婴儿早期起病。因为“血里有酸”、“尿里有酸”、急性期发病时会“酸中毒”也被称为“柠檬宝宝”。PA总患病率在国外不同人种之间为1/10万～100/10万，我国0.6/10万～0.7/10万。

01丙酸血症症状

丙酸血症临床症状多样复杂，缺乏特异性，个体差异比较大。临床表现多见喂养困难、肌张力低下、惊厥、心脏损害等表现。

1、新生儿型

早发型是丙酸血症最常见的类型。多数患者在出生后几小时至几天出现急性代谢失代偿，哺乳困难、哺乳后出现呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥、呼吸困难、若治疗不当则进行性加重，高血氨、酮症、低血糖、胰腺炎、酸中毒、扩张性心肌等异常，病死率及致残率较高。

2、迟发型

迟发型患者在发病前保持无症状，常常在分解代谢压力下(如疾病、手术、禁食、高蛋白饮食等)出现急性代谢失代偿甚至是代谢危机。丙酸血症患者远期还可能出现生长发育迟滞、智力障碍、癫痫发作、胰腺炎和心肌病等多器官并发症以及其他罕见并发症包括视神经萎缩、肝肿大、视力或听力下降、全血细胞减少和慢性肾功能衰竭等。

02丙酸血症病因

PA致病基因分别为PCCA和PCCB。PCCA位于13q32，含24个外显子，编码728个氨基酸，已报道突变124种。PCCB位于3q21-q22，包含15个外显子，编码539个氨基酸，已报道突变114种。PCCA或PCCB突变使丙酰辅酶A羧化酶缺乏，导致丙酰辅酶A转化为甲基丙二酰辅酶A受阻，进而引起体内丙酸及其前体丙酰CoA、甲基枸橼酸和丙酰甘氨酸等代谢产物异常增高，引起机体损伤。

03丙酸血症检查

通过心肌酶检测、尿有机酸分析、血氨基酸和酯酰肉碱谱分析。为了进一步确诊，还需进行酶学分析、基因检测、头部磁共振或CT、心电图等检查。

1.实验室常规检查

①血常规示粒细胞减少或血三系减低，尿酮体阳性，血气分析可见酸中毒，血生化检查可见高血氨、高乳酸、低血糖和心肌酶升高等。

②血氨基酸和酯酰肉碱谱分析甘氨酸水平增高，丙酰肉碱（C3）、丙酰肉碱/乙酰肉碱比值（C3/C2）增高。

③尿有机酸分析3-羟基丙酸和甲基枸橼酸增高高度提示此病。

2、影像检查

头部MRI/CT可表现为脑萎缩、脑室增宽及基底节区异常信号。

3、心电图

可以通过心电图了解是否存在心肌损伤，可见QT间期延长、心律失常等表现。

4、脑电图

患儿的神经系统受到损害时，脑电图可表现为慢波增多或见癫痫波。

5、基因检测

Sanger测序、靶向捕获二代测序和全外显子测序等技术，检测到PCC4 或 PCCB基因的双等位基因致病性突变，可明确基因诊断

鉴别：

须与甲基丙二酸血症、多种羧化酶缺乏症（包括生物素酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症）、糖尿病酮症酸中毒、乳酸性酸中毒或其他有机酸血症等鉴别诊断。

04丙酸血症治疗

本病目前不能治愈治疗目标达到正常体格和智力发育水平，防止急性代谢失调发生 ,提高质量生活,避免不良反应和并发症。

1.急性期治疗

丙酸血症急性期治疗应以生命支持为主，补液、纠正酸中毒及电解质紊乱，限制蛋白质摄入，对症治疗，保护脏器应积极补充热量，促进蛋白合成，抑制分解代谢，减少丙酸等毒性代谢物的产生。

2.稳定期治疗管理

①饮食管理

需限制天然蛋白，高热量饮食，补充特殊配方奶粉，以减少毒性代谢产物的产生，保障患儿的正常生长发育。母乳是蛋白和氨基酸含量最低、营养价值最高的天然乳类，具有增强免疫力、肠道丙酸生成较少等优点，对于丙酸血症婴儿，应鼓励母乳喂养，辅以特殊配方及天然低蛋白食物。此外，应避免饥饿，保证微量元素、矿物质和膳食纤维等营养素的摄入。

②药物治疗

稳定期应口服左卡尼汀、甲硝唑、苯甲酸纳或苯丁酸钠。对于生长发育重度迟缓的患儿，可短期使用生长激素促进蛋白合成。治疗中须密切监测各项代谢指标，评估患儿生长发育、神经系统及其他脏器功能，个体化治疗，预防和早期发现并发症。

3.肝移植

对少数经过良好膳食控制仍频繁发生严重代谢失代偿、既往有同胞死亡或有心肌病的PA患者，可考虑进行肝移植。据报道，肝移植后一些患者临床症状明显改善，无需进行饮食限制和其他医学治疗，一些病变如心肌病等也是可逆的。作为原位肝移植的方法之一，也可考虑辅助性原位肝移植，可保留患儿的部分肝脏，以便将来进行基因治疗，

4、新疗法进展

线粒体基质靶向定位的酶替代治疗丙酸血症研究，已完成了临床前的疗效评估。既往研究在丙酸血症小鼠模型上进行了基因治疗的探索。抗氧化剂和回补疗法（补充三羧酸循环的反应底物）也是正在研究的治疗方向之一。

5、相关药物

相关药物：左卡尼汀、甲硝唑、苯甲酸纳、苯丁酸钠、氨甲酰、谷氨酸。

05部分诊疗机构

北京大学第一医院

杨艳玲

主任医师，教授，博士生导师，

中华医学会儿科分会临床营养学组副组长、内分泌遗传代谢学组顾问;新生儿筛查学组副组长;中国医师协会临床遗传学分会委员。专业擅长遗传代谢病，儿科神经系统疾病诊疗。

【出诊时间】小儿内科：周一上午、周五全天

（出诊时间变动以科室更布为准）

上海交通大学附属新华医院

韩连书

主任医师 教授

擅长：小儿性早熟、矮小症、糖尿病、甲状腺疾病、苯丙酮尿症、先天性肾上腺皮质增生症、甲基丙二酸血症和丙酸血症等内分泌、遗传代谢病。

【出诊时间】小儿内分泌科周二上午、周三全天

（出诊时间变动以科室公布为准）

06相关组织

MMA＆PA之家简介

“MMA＆PA之家”是一个为甲基丙二酸血症单纯型及丙酸血症患者提供服务的民间自发性患者家属组织，现加入的患者家属有620余人，组织骨干分布全国，汇集并招募了数个大区的医学专家提供咨询与诊疗，定期与美国、香港、日本等科研机构保持沟通，不断在患者中推广新的疗法等。

负责人：刘英娜

手机：13699134300

负责人简介：毕业于北京交通大学通信工程专业，从事广告公关行业十余年；

于2017年孩子确诊甲基丙二酸血症后加入MMA＆PA之家；期间一直致力于为患者家属提供就医、寻药、营养咨询等渠道，组织合法的海外采购，向政府及企业申请和呼吁国产特殊食品、奶粉的生产等。

07日常注意事项

1.本病是常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25％。患者及其家庭成员应做遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。

2.丙酸血症的患儿须终生坚持饮食控制，限制天然蛋白的摄入，同时保证足够能量的摄入，有助于缓解症状、控制疾病的进展。

3. 喂养时注意少食多餐，多吃蔬菜，要避免饥饿，食用不含缬氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、蛋氨酸的特殊配方营养粉。

4. 家属应密切监测患儿病情变化，一旦发现患儿出现面色苍白、出汗、呕吐、腹泻、精神差等症状，应立即住院治疗。