戊二酸血症Ⅰ型（出生即“大头“，不治疗十岁内可致死）

美国女演员兼模特蕾妮·拜奥（Renee Baio）曾创立贝利·拜奥天使基金会（Bailey Baio Angel Foundation），该基金会致力于扩大美国新生儿筛查范围，为患有有机酸血症氧化障碍的儿童提供帮助。这个组织是以他们女儿贝利的名字命名的，贝利在出生时通过筛查查出了戊二酸血症Ⅰ型阳性。这种疾病会导致患者呕吐、嗜睡、喂养困难和烦躁不安等症状，还有可能导致脑损伤、昏迷甚至死亡。

图片来源自贝利·拜奥天使基金会官网

戊二酸血症Ⅰ型(glutaric acidemia type Ⅰ，GA-Ⅰ)又称戊二酸尿症Ⅰ型(glutaric aciduria type Ⅰ)，是有机酸代谢病中较少见的类型，属于常染色体隐性遗传病。由于细胞内戊二酰辅酶A脱氢酶(glutaryl-CoA dehydrogenase，GCDH)缺陷，从而造成羟赖氨酸及色氨酸代谢紊乱，使其体内大量戊二酸、3-羟基戊二酸堆积引发疾病。临床主要表现为大头畸形、进行性肌张力异常和运动障碍。

戊二酸血症Ⅰ型发病率具有种族地域差异性，发病率约为1/10万。在古老的阿米什人( Amish)人群、加拿大土著Oji-Cree人、吉普赛人、美国印第安拉姆毕族人群中发病率更高，国内报道台湾发病率1／10万，浙江发病率1／13万。

戊二酸血症Ⅰ型 病因

主要与GCDH活性酶有关。GCDH基因位于19p13.2，含12个外显子，编码438个氨基酸。GCDH基因突变导致该酶活性降低或缺失，赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸分解代谢受阻，造成戊二酸、3-羟基戊二酸等旁路代谢产物在体内异常蓄积，在中枢神经系统尤为明显，可引起急性脑病危象。GA-Ⅰ的病理学显示纹状体损伤最为明显。其他可能的致病机制包括因戊二酸及相关代谢物所致的神经毒性、线粒体功能障碍和氧化应激等。

2戊二酸血症Ⅰ型 病症

大多数戊二酸血症Ⅰ型患儿于婴幼儿期发病，表现多样。发病时间越早，症状就会越重，预后效果也会越差。

1、大部分患者生后1年内表现相对正常，约75％的患者最早出现的体征是头大，多数患儿出生时头围较同龄儿大或生后不久头围迅速增大，可伴有轻微的非特异性症状，如喂养困难、呕吐等。

2、患儿通常生后3～36月龄间，在发热、感染、手术或预防接种等诱因后出现酮症、呕吐、肝大和急性脑病危象表现，包括肌张力低下、意识丧失和惊厥发作等，对症治疗后症状即可缓解，但不能完全恢复。如果急性脑病危象反复发生，神经系统损伤将进行性加重，可有发育倒退现象，最终可出现认知功能障碍。

3、一些患儿在生后数年逐渐出现运动延缓、肌张力异常和随意运动障碍，但智力发育基本正常。

4、患者常在10岁内死于伴发疾病或Reye样发作，随年龄增长发作减少。

5、极少数患者在青春期甚至成年时期首次发病，首次发病之前可无症状。

3戊二酸血症Ⅰ型 检查诊断

1、常规实验室检测

大多无特异性，可出现贫血、肝功能异常、代谢性酸中毒、高乳酸血症、高氨血症、低血糖、酮血和酮尿等，脑脊液常规检查正常，尿有机酸分析可见大量戊二酸和少量3-羟基戊二酸。

2、血串联质谱检测

可检测血中戊二酰肉碱(C5DC)、辛酰基肉碱(C8)以及其他酰基肉碱的水平。营养不良或病情严重期间可导致游离肉碱消耗增多时，C5DC值可能仅轻度增高或正常，这种情况需结合C5DC/C8及尿有机酸水平综合判断。

3、尿有机酸分析

利用气相色谱质谱技术可检测到患者尿中戊二酸、3-羟基戊二酸的水平增高。根据尿戊二酸水平可将GA-Ⅰ分为低分泌型(＜100umol/mol肌酐)和高分泌型(＞100umol/mol肌酐)。

4、影像学

脑CT扫描结果多为异常，常表现为大脑外侧裂及前纵裂增宽、脑白质减少、额颞叶脑发育不全、颞极蛛网膜囊肿、双侧侧脑室扩张、颞极前方蛛网膜囊肿、颞顶部硬膜下慢性血肿。晚发型GA-Ⅰ患者MRI的典型表现为额颞部发育不全和室管膜下结节。

5、酶活性检测

GCDH酶学分析是诊断的金标准。成纤维细胞或淋巴细胞培养显示GCDH酶活性出现不同程度缺陷。高度怀疑该病而MS/MS分析或尿有机酸分析不能确诊时，需测定该酶活性。

6、基因检测

GCDH位于染色体19p13.2，长约7kb，包括12个外显子。目前已报道的致病突变约200多种，绝大部分为错义突变。突变类型有种族差异，我国南方地区以IVS10-2A＞C多见。据研究显示，该病的基因型和生化表型间存在一定联系。严重的基因突变可导致GCDH酶活性完全缺失，表现为高分泌型；轻微突变则保留了大部分的酶活性，因此表现为低分泌型。一些基因突变类型如R402W和A293T表现为高分泌型，而R227P和V400M则表现为低分泌型。但低分泌型患者同样易发生急性纹状体损伤，因此不建议将低分泌型患者等同于轻症患者。

7、新生儿筛查

如果能在症状出现之前筛查出患者，并及时治疗，可以减轻甚至避免神经系统损害。串联质谱分析血酰基肉碱水平是初筛的首选方法，但部分患者C5DC值增高不明显，应结合C5DC/C8比值判断。筛查阳性者，应进一步检测尿有机酸水平及基因检测，以明确诊断。

根据典型的临床表现即可初步怀疑戊二酸血症Ⅰ型。血戊二酰肉碱增高，戊二酰肉碱与辛酰肉碱比值增高，游离肉碱降低；尿戊二酸及3-羟基戊二酸增高，是重要的生化诊断指标。GCDH基因检测发现2个等位基因致病突变即可确诊。如果患者仅检测到1个突变位点，那么还需要根据筛查血C5DC及C5DC/C8增高且尿中排泄戊二酸及3-羟基戊二酸增多，可辅助临床诊断。

鉴别诊断：婴幼儿期头围迅速增大与其他原因导致的脑积水相鉴别；急性脑病危象需与中枢神经系统感染和其他代谢病相鉴别；尿戊二酸水平升高的患者需与其他疾病鉴别(如戊二酸血症Ⅱ型、α-氨基脂肪酸血症、短肠综合征、戊二酰辅酶A氧化酶缺乏等，以及喂养含中链甘油三酯奶粉、服用赖氨酸制剂的患者尿液戊二酸常轻度增高)。

4戊二酸血症Ⅰ型 治疗

不能治愈，但可通过饮食治疗、对症治疗、综合治疗控制病情进展。

1、饮食治疗

限制天然蛋白质，减少赖氨酸、色氨酸的摄入，为保证营养，需要补充去除赖氨酸、色氨酸的特殊配方奶粉。

2、 对症治疗

对于肌张力不全患者，可给予巴氯芬。对于急性期伴发感染的患者，应补充液体、左卡尼汀、葡萄糖、碳酸氢盐和精氨酸，纠正酸中毒，保证热量，以防止或减轻脑纹状体损伤。

3、综合治疗

虽然核黄素(维生素B2)能改善患者的生化治疗，但目前尚无证据证明补充核黄素可以改善GA-Ⅰ神经系统的病变，所以不建议长期核黄素治疗。其他如谷氨酸受体拮抗剂等神经保护性药物，尽管理论上这些药物有效，但临床上发现疗效并未明确，且药物副作用的发生率较高。

4、其他治疗

有报道肝移植治疗甲基丙二酸血症等取得了较好的效果，故可以尝试肝移植治疗GA-Ⅰ。细胞治疗及基因治疗是近几年的研究热点，但目前尚无利用此方法治疗GA-Ⅰ的报道。

部分相关诊疗机构

北京大学第一附属医院

杨艳玲

主任医师、研究员、博士生导师、教授

擅长遗传代谢病、儿科神经系统疾病诊疗

中山大学附属第一医院

马华梅

主任医师

擅长儿科疾病的诊治有较丰富的临床经验，对一些罕见的遗传代谢性疾病也有一定的诊治经验。

结语：戊二酸血症是一种比较罕见的遗传疾病，症状虽然多样，但典型症状比较明显。如果出现典型症状需要及早察觉，及时就医，如果没有及时就诊治疗的话，可能会导致病症加重，严重甚至可能危及患者生命。此外，患者一定要注意日常饮食的控制，以及日常保暖和预防感染等，在适度的情况下坚持做好康复训练。