Fabry病（法布里病）弥漫性体血管角质瘤或糖鞘脂类沉积症

概述

法布里病又称为弥漫性体血管角质瘤或糖鞘脂类沉积症（glycosphingolipidosis），为X连锁隐性遗传先天性糖鞘磷脂代谢异常病，男性半合子呈完全表现型，女性杂合子表现轻微或无症状。本病为α-半乳糖苷酶A缺乏引起糖鞘脂代谢障碍，致使酰基鞘氨酸己糖苷在组织中积聚而发病。本病最常见于白种人，也可见黄种人，而西班牙人、葡萄牙人及黑种人的发病率只有1/4万，几乎所有患者都为正常核型。本病男性发病及病情较女性重；发病年龄为儿童后期至青少年早期，存活年龄为50岁左右，女性携带者可存活至70岁。可有多系统受累表现。

受累部位病变汇总

基因及致病机制

GLA基因，位于X染色体长臂2区2带1亚带（Xq22.1）,基因组坐标为（GRCh38）:X:101397809-101407903，基因全长10 095bp，包含7外显子，编码429个氨基酸。

GLA基因编码从糖脂和糖蛋白水解末端α-半乳糖基部分的同二聚糖蛋白。该蛋白主要水解神经酰胺三己糖苷，可催化蜜二糖水解为半乳糖和葡萄糖。GLA基因中的多种突变影响了该酶的合成、加工和稳定性，从而引起法布里病。

案例分享

CASE

患者，男性，32岁。因“尿检异常4年”于2002年2月19日入院。患者十余年前发现尿色深如茶色，因无不适，未就诊。四年前感头晕、乏力，尿检蛋白＋＋，在杭州市某医院查尿24小时蛋白定量0.25g，予中药治疗后，尿检转阴，自行停药，未再复查，4个月前又出现头晕，尿检蛋白 ＋＋，予“百令胶囊，保肾康”治疗后尿检无改善，而收入院。

人院查体BP:120/70mmHg，全身未见皮疹，眼睑无浮肿， 心肺腹阴性，双下股无浮肿，神经系统检查未见阳性体征。

辅助检查：尿沉渣：1-2个／HP。尿蛋白0.36g/24h。

血常规：WBC5200/mm3,Hb147g/L, PLT25. 4万／mm3。

血生化：BUN4. 92mmol/L, Scr 78. 6?mol/L, ALB 40. 8g/L。

乙肝三系：阴性。

免疫全套：IgG 17 . 30g/L, IgA 3 . 92g/L, lgM l.50g/L,C3 0.58g/L,C4 0.24g/L,ANA全套阴性。内生肌酐清除率 77.02ml／min。双肾 B超大小形态正常。

肾脏病理检查：LF：肾组织内可见 14只肾小球，小球显示：节段性系膜细胞 及基质轻度增生，PAS及PASM染色：毛细血管壁未见增厚，可见脏层上皮细胞弥漫性泡沫样改变（即上皮细胞肿胀，胞浆呈泡沫状），Masson染色系膜区少量桔红色沉积物，肾小管浊肿及个别小管萎缩，肾间质个别慢性炎细胞浸润，肾血管未见明显病变。IF: 3只肾小球， IgA( ± ）、C3（士）系膜区弥漫颗粒状沉积，余阴性。EM：基膜未增厚，系膜轻度增生，有小块状沉积物，足突大部分融合，脏层上皮细胞内充满髓样小体。

Fabry 病的临床表现：

1.剧烈的神经性疼痛或肢体疼痛，可能由应激、热、冷、体力活动等诱发。有此症状的平均发病年龄为 10 岁。有时，可将疼痛误解为「生长痛」。因为随着年龄增长，由于进行性的神经纤维丢失，疼痛会趋于减轻。

2.毛细血管扩张和血管角皮瘤为该病的典型表现，后者常见于腹股沟、臀部和脐周。嘴唇增厚和蒜头鼻也有描述。有此症状者的平均发病年龄为 17 岁。

3.肾脏表现，如蛋白尿、多尿以及烦渴，或其他原因不能解释的肾功能不全。蛋白尿症状出现时的平均诊断年龄为 35-40 岁。

4.心脏受累表现形式：向心性左室肥厚、心力衰竭、高血压、冠状动脉疾病、主动脉瓣和二尖瓣异常以及传导异常。在不典型患者中，心脏问题（尤其是左室肥厚）是 Fabry 病的唯一表现。Fabry 病是很多不明原因左室肥厚的病因。

5.脑血管受累：可导致短暂性脑缺血发作和脑卒中，可导致多种神经系统症状（包括失明）。此外，可能发生大颅动脉扩张（动脉延长扩张症）。大约 25% 的患者会发生短暂性脑缺血发作和脑卒中，平均发病年龄为 40 岁。

6.其他：热、冷和运动不耐受，少汗（或多汗），淋巴结肿大以及胃肠道症状（如腹痛和腹泻）。以及眼睛的角膜混浊、耳鸣等。通常在 40 岁之前出现。

图 1， 经典 Fabry 病患者的血管角皮瘤

既往认为 Fabry 是一种罕见疾病。但随着对 Fabry 病的深入了解，现在已经清楚大多数的 Fabry 病患者是轻症不典型者。「神经痛」、「皮肤改变」只是少数典型 Fabry 病人的症状。大多数 Fabry 病人无任何主观症状，仅仅是蛋白尿、脑卒中、心肌肥厚——甚至仅仅是心肌肥厚。

那么不典型的 Fabry 病的患病率呢？根据基因分析，如把不典型者囊括在内，那么 0.1% 的男性、0.017% 的女性罹患 Fabry 病。目前已经清楚无高血压、心脏瓣膜病变的 ≥ 40 岁心肌肥厚者里约 6% 到 12% 是 Fabry 病患者。

不过上述数据是来自国外的。中国自身的数据不多。来自上海瑞金医院肾脏科的研究证实，该单位的终末期肾衰竭透析患者中 Fabry 病的患病率为 0.12%。在中国，仅仅表现为心肌肥厚者的不典型患病率是不清楚的。

图 2 ，心肌肥厚里相当部分是Fabry 病

这是一个经典的 Fabry 病人。了解该病的医生可以一望而知。所以，对于风湿科医生来说，只要了解 Fabry 病就可以轻松得跟类风湿关节炎、痛风等风湿病疾病区分。但碰到占据 Fabry 病的大多数不经典表现形式呢？

目前的共识是：如遇到如下症状之一就应怀疑 Fabry 病可能，而无需多个症状组合。

间歇性肢端剧烈疼痛（肢端感觉异常）

皮肤血管病变（血管角皮瘤）

排汗减少（少汗）

青春期或成年早期即出现病因不明的左心室肥厚

青春期或成年早期出现病因不明的脑卒中

青春期或成年早期出现病因不明的慢性肾脏病

偶然发现多发性肾窦囊肿

家族中有明确 Fabry 病史者

图 3，青少年的脑卒中一定要考虑 Fabry 病可能；注意未必有典型皮肤表现

Fabry 病的误诊、漏诊情况很严重。欧洲一项针对 366 例 Fabry 病患者的研究证实：平均延迟时间为男性 13.7 年、女性 16.3 年。

一般认为，儿童、少年时期的发作性神经痛表现者相对容易诊断。然而，由于不了解 Fabry 病而导致视而不见听而不闻的情况仍很普遍。主楼提到的就是家族病谱系就是明证。对于占大多数的不典型患者，则更容易被医生们漏诊。

虽然 Fabry 病并非经典风湿疾病，但由于存在肢体疼痛、蛋白尿、慢性肾病而常请风湿科医生会诊。这说明临床实践对风湿科医生有更高的要求。