先天性肾上腺发育不良，先天性X连锁肾上腺发育不良（附医疗机构）

曾有这么一则新闻，有一人家生了个胖小子，但这个胖小子在出生后半个多月就出现了吐奶、呕吐、嗜睡等情况，精神状况很差，并且特别奇怪的是皮肤变的越来越暗沉，家人很着急，带孩子去医院就诊。经过医院一系列的检查，最终在基因分析上诊断出了问题。检查结果显示孩子X染色体的NROB1基因有变异的情况，不过因为诊断与治疗的及时，孩子才暂时脱离生命危险，而造成孩子这样的病症就是先天性肾上腺发育不良。

先天性肾上腺发育不良(congenital adrenal hypoplasia，AHC)是一种由NROB1(DAX-1)基因突变导致的X染色体连锁的隐性遗传病，所以也被叫做先天性X连锁肾上腺发育不良。女性杂合子为携带者，在男性则会发病。通常患者出生后就可出现明显的肾上腺功能不全和低促性腺激素性性腺功能减退症(HH)表现。在欧美以及日本地区其发生率为1/1.25万，我国目前缺乏流行病学相关数据资料。

01AHC病因

DAX-1 基因编码细胞核受体超家族的一种孤儿蛋白——“DAX-1”蛋白，在下丘脑、垂体、肾上腺皮质以及性腺中睾丸间质细胞、支持细胞、卵泡膜和颗粒层细胞的发育过程中起关键的作用。而DAX-1基因突变导致蛋白质合成或功能异常，以致肾上腺皮质发育障碍，类固醇激素合成缺陷。还可能导致下丘脑GnRH细胞和垂体促性腺激素细胞发育障碍，导致性腺功能减退。

02AHC病症

AHC一般在婴儿期起病，肾上腺皮质功能不全为典型症状，在青春期可表现为不发育或发育不全。随着疾病的发展，患者由单纯的肾上腺功能低下发展到第二性征的障碍，也可伴随智力发育迟缓。

1、先天性肾上腺发育不全患者的高发年龄为婴儿期，表现为肾上腺皮质功能不全，如高血钾、低血钠与脱水、代谢性酸中毒、低血糖、呕吐、休克等。皮肤色素沉着，尤其在暴露处、摩擦处、瘢痕以及乳晕、腋窝、阴囊处。

2、多数患者青春期表现为不发育或发育不全。少数患者可以表现为儿童早期高雄性激素症、单纯性盐皮质激素缺乏，青春期可出现假性性早熟或自发性青春发育等。在皮肤暴露处、摩擦处、乳晕、阴囊出现皮肤色素沉着。

3、危重患者还可出现肾上腺危象，患者对感染、外伤等各种应激的抵抗力有不用程度的减弱，可出现恶心、呕吐。腹痛或腹泻、严重脱水、血压降低、心律快、脉细弱、精神失常、常有高热、低血糖症、低血钠症，甚至危及生命。

4、并发症智力发育迟缓，AHC可表现为易疲劳、肌肉痉挛、乏力、体重减轻、食欲下降、情感淡漠等，同时记忆也可受影响，出现幻觉、妄想、昏迷、谵妄等症状。

5、AHC可导致生育问题，先天性肾上腺发育不全导致性激素分泌障碍，从而引起患者青春期第二性征受影响。

03AHC检查

1、实验室检查

ACTH升高，血或尿皮质醇降低或正常，肾素活性升高，醛固酮降低。还可发现血钾偏高，血钠偏低，低血糖。由于糖皮质激素缺乏，少数患者可出现轻度或中度高血钙。大部分患者青春期后性激素检测符合HH，男性患者睾酮水平低下，FSH、LH基线水平偏低或正常，GnRH兴奋试验可呈低平曲线，也可表现为升高的曲线，其峰值可达到正常范围。雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮、11-脱氧皮质醇水平较低。

2、影像学检查

CT可见肾上腺腺体体积较小或正常。有部分患者表现为单侧肾上腺缺失。部分患者可见双侧肾上腺发育欠佳。垂体影像多无明显异常。

3、基因检查

DAX-1基因突变类型包括无义突变、移码突变、错义突变。无义突变可发生于整个基因区域内，如发生在靠近C端通常疾病程度较重，而发生在N端则较轻，如迟发性AHC；移码突变可发生于整个基因区域，对基因和蛋白功能影响大；错义突变集中在DAX-1的配体结合区，参与蛋白疏水核心的几个氨基酸为热点突变位点。此外，还有部分AHC还可合并邻近基因缺失而出现相应的临床表现，如甘油激酶缺陷症(GKD)、杜兴肌营养不良、生长发育迟缓(ILRAPL1基因)等的临床症状。

通过基因检测等检查与自身免疫性艾迪生病、肾上腺脑白质营养不良、家族性促肾上腺皮质激素抵抗综合征等疾病进行鉴别。

04AHC治疗

1、肾上腺皮质功能不全治疗

表现出急性肾上腺功能不全的婴幼儿和儿童需要及时接受治疗，包括心肺复苏、液体替代治疗和静脉氢化可的松治疗。密切监测血压、心率、血糖、电解质等，积极寻找并去除应激因素。一旦患儿病情稳定，建议终生补充氢化可的松，大部分患者需同时联用氟氢可的松替代。

2、HH 的治疗

对于男性患者，睾酮替代疗法能够促进第二性征的发育。对 于有生育需求的患者，可选择 GnRH 脉冲治疗或人绒毛膜促性腺激素(hCG)与 尿促性腺激素(HMG)联合间断肌内注射治疗。该类患者诱导精子产生成功率低，可能是因为 DAX-1 基因缺陷致使睾丸功能受损。但曾报道过 DAX-1 基因突 变的患者通过辅助生殖技术应用睾丸精子提取物进行胞浆内注射(TESE-ICSI)， 成功生育后代的病例。

3、肾上腺危象治疗

肾上腺危象为内科急症，应积极抢救。

①补充液体：典型的危象患者液体损失量约达细胞外液的1/5，于初治的第1、2 天内应迅速补充 生理盐水。对于以糖皮质激素缺乏为主、脱水不甚严重者补充盐水量适当减少。应补充葡萄糖液以避免低血糖。

②糖皮质激素：立即静注大剂量氢化可的松，此 后如病情好转可逐渐减量，并过渡至口服。

③积极治疗感染及其他诱因。

相关治疗药物

根据患者情况补充糖皮质激素、盐皮质激素、性激素。

1、糖皮质激素

氢化可的松（Hydrocortisone）

氢化可的松是人工合成也是天然存在的糖皮质激素。

2、盐皮质激素

氟氢可的松 （Fludrocortisone）

氟氢可的松是唯一的药学上可用的盐皮质激素，通常以每天0.05至2毫克的剂量使用。在疾病和压力期间糖皮质激素需求增加，所有服用替代糖皮质激素的人都需要在疾病，手术，严重受伤或严重疲劳的情况下增加剂量。

3、性激素

睾酮（Testosterone）

睾酮(又称睾丸素、睾丸酮或睾甾酮)是一种类固醇荷尔蒙，由男性的睾丸或女性的卵巢分泌，肾上腺亦分泌少量睾酮，具有维持肌肉强度及质量、维持骨质密度及强度、提神及提升体能等作用。对低促性腺激素性性腺功能减退者，从青春期或青春期后开始，需终身进行睾酮替代治疗。

促性腺激素（Gonadotropin ,Gn;gonadotropin hormone,GTH）

简称促性素,包括由腺垂体分泌的LH、FS泌的hCG和eCG。助产和试管婴儿等领域适用，有报道使用促性腺激素治疗后患者生育成功。

部分相关诊疗医院

北京协和医院

伍学焱

医学博士、教授、博士研究生导师、北京协和医院内分泌科主任医师、北京协和医院垂体-性腺学组负责人

专注于生长发育、生殖、激素与衰老及下丘脑-垂体-性腺疾病的基础和临床研究；擅长各类内分泌及代谢疾病的诊治

复旦大学附属中山医院

卞华

博士生导师、医学博士、现任复旦大学附属中山医院内分泌科副主任

擅长糖尿病及各种内分泌疾病如甲状腺、肾上腺、垂体疾病的诊治工作，尤其擅长代谢内分泌疾病、糖尿病、脂肪肝及骨质疏松症、甲状腺疾病的诊治。

先天性肾上腺发育不良是一种遗传性罕见病，为了更好的避免家族后代出现患儿，要做好生育前的基因检测。除了要注意观察患者治疗中的身体状况，治疗外还要患者养成一个规律生活习惯，良好的饮食和适量的运动，可以帮助患者恢复到健康的身体。