先天性纯红细胞再生障碍性贫血

2015年，在美国奥兰多举办的国际Zumba大赛上，一位特殊的美国小女孩吸引了很多人目光。她是一位先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者，不到7岁的她已经经历20多次的成分输血支持。但这并未使她失去小女孩该有的热情与活泼。从小热衷于音乐的她，在父母的鼓励下学习起舞蹈，并加入了舞蹈队，活泼开朗的性格以及不被疾病打倒的精神，让很多人为之动容。这位小女孩名叫Audrey Nethery，她的表现让很多人了解并关注到这些罕见病患儿。

先天性纯红细胞再生障碍性贫血

先天性纯红细胞再生障碍性贫血也叫做Diamond-Blackfan anemia(DBA)，是一种由于核糖体蛋白结构基因突变，而导致核糖体生物合成异常的罕见遗传性疾病，由红细胞内源性生成缺陷所致，呈常染色体显性或隐性遗传。大多数患儿在1岁以内起病，通常表现为大细胞性贫血、发育畸形和肿瘤易感性增高、骨髓红系细胞明显减少等。

1936年Josephs首次报道了此病，1938年学者Diamond和Blackfan报道并描述了该病，DBA也因而得名。DBA确切的发病率难以确定，欧洲回顾性研究表明，在≤15岁儿童中年发病率约为1.5/100万～1/20万，男女患者比例约为1.1∶1，10％～25％有家族史。

DBA的病因

先天性纯红细胞再生障碍性贫血是由于基因突变，引起红细胞生成不良，出现红细胞在增殖、分化、凋亡等过程的内在缺陷，发展为贫血，还可累及除红系造血外的多个系统。当红细胞生成过程中的基因出现异常，如编码核糖体蛋白19的基因(RPS19)、编码核糖体大亚基基因(RPL35A、RPL5、RPL11)和核糖体小亚基基因(RPS24、RPS17、RPS7、RPS10、RPS26)出现突变时，其中RPS19突变是最为常见的DBA，RPL5或RPL11的突变更容易出现躯体畸形。

DBA的病症

1、发病年龄

绝大多数的患者会在1岁半以内发病，出生时发病者约35%，大多数患者会在出生后3～4周出现贫血症状。

2、贫血表现

起病较为缓慢，随着时间推移逐渐加重。通常表现为面色苍白、精神萎靡、软弱无力、无肝脾淋巴结肿大，重症患者可会出现心脏扩大，甚至心力衰竭。患者无出血倾向，晚期容易发生感染以及肿瘤。

3、肿瘤易患性

相比正常人群，DBA患者容易患肿瘤，概率大约为4%。并且发生年龄早，中位年龄为15岁。患者容易罹患的肿瘤有急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、胸腺癌、肝细胞癌、黑色素瘤、以及胃癌和肠癌等。如果罹患肿瘤，患者会比一般人预后要差。

4、先天发育异常

30%～35%的患者可能存在先天发育异常，比如特殊面容、突眼、斜视、唇腭裂、颈蹼、肾脏畸形、先天性心脏病、指或趾畸形、皮肤色素异常、泌尿生殖器官畸形等。

DBA检查诊断

1、血常规及网织红细胞计数检测

对于疑似DBA者应进行，一般是大细胞性贫血，红细胞平均容积（MCV）增大。通常在诊断时贫血很严重，2个月以下的婴儿平均血红蛋白水平65g/L，2个月以上的婴儿为40g/L。但部分非典型的DBA患者仅有轻度贫血、轻微的红系异常。网织红细胞计数有明显降低。通常患者的白细胞和血小板计数不受影响。

2、血红蛋白电泳分析

因DBA患儿多表现为胎儿造血特征，6个月内血红蛋白F（HbF）百分比也比正常同龄儿升高，6个月后HbF仍持续升高，多保持在5％～10％，这些胎儿样红细胞特征表明应激性红细胞生成。

3、红细胞中腺苷脱氨酶活性

患者通常存在嘌呤核苷代谢异常，可表现为47％～100％患者出现红细胞腺苷脱氨酶的活性升高。

4、骨髓检查

原始红细胞缺少，粒红比例增大，幼红细胞显著减少，并有成熟障碍和巨幼变现象。其他骨髓细胞增生正常。

5、其他检查

推荐进行心脏超声和肾脏影像检查筛查器官发育异常可能。

对于临床高度怀疑DBA的患者，建议进行与DBA相关基因突变的基因筛查。最有效的方法是首先进行RPS19基因突变的序列分析，然后通过分子学检测方法检测其他与DBA相关的基因。

DBA相关治疗

DBA的主要治疗为皮质类固醇和输血

1、皮质类固醇药物

促进骨髓产生更多红细胞，使血红蛋白达到生长发育所需水平，减轻贫血症状。需要注意的是，在婴儿中使用类固醇有严重的不良反应，尤其是早产儿中激素长期应用可能出现生长延迟，学步时期易出现神经肌肉发育不良及运动神经延迟。所以多数专家推荐在6～12月龄之前应避免使用类固醇治疗，在此期间可以通过输血治疗进行替代。

2、输血治疗

对于皮质类固醇治疗无效或存在类固醇使用禁忌的患者，输血是主要治疗手段。此类患者依赖长期间断性输血，应进行完全红细胞分型、去除白细胞处理，避免直系亲属供给。通常每4～6周输血1次，血红蛋白水平维持在80g/L以上，可保证生长发育及日常活动需要。

3、免疫抑制剂

治疗皮质类固醇疗效较差的患者，控制病情发展，减轻贫血。

4、造血干细胞移植

重建患儿受损的骨髓，达到治愈本病的效果，适用于类固醇药物无效、输血依赖的患者。同胞供者需注意筛查排除供者携带致病基因突变。

5、基因治疗

伴有RPS19基因缺陷的DBA患者的基因治疗正在研究中，体外实验显示，在患者红系祖细胞中增加RPS19基因的表达可促进红细胞发育，用转基因病毒载体来验证基因治疗功效的动物模型（去除RPS19基因表达）已经被成功制成。

大约20％患者可自发达到缓解，约70％经过治疗可达到完全缓解。但部分患者也存在复发倾向，需再次治疗达到完全缓解。还有部分患者预后较差，可因输血引起血色病，或者死于充血性心力衰竭或肿瘤等并发症。

部分相关诊疗机构

天津血液病研究所

竺晓凡

医学博士、博士生导师、血液儿科主任

从事血液病临床及研究工作20余年，专长小儿血液病的诊断和治疗。

北京协和医院

韩冰

血液内科主任医师、博士、教授、博士生导师

擅长领域：各种血细胞减少（包括再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合症，阵发性睡眠性血红蛋白尿症等）、骨髓衰竭性疾病、骨髓增殖性疾病。

通常婴儿患有先天性纯红细胞再生障碍性贫血的症状非常明显，当出现典型症状时一定要及时诊治，避免生命危险。由于DBA是一种遗传性疾病，如果发生了遗传的状况，那么家族内有人患上DBA的几率会非常大，所以一定要做好相关检查与遗传咨询。