X-连锁低血磷性佝偻病（X-linked hypophosphatemic rickets，XLH）（OMIM 307800）是遗传性佝偻病中最常见的类型，其患病率为1/20000，这种疾病最早是由Albright等报道。以低血磷、1 ，25（OH） ₂ D ₃ 水平正常或偏低、血钙正常、甲状旁腺激素（PTH）正常、碱性磷酸酶水平升高、高尿磷、低尿钙为特点。XLH以X连锁显性遗传，患者多在1岁以后症状明显，表现为方颅、漏斗胸、鸡胸、肋外翻、肋骨串珠、手足镯、牙痛、下肢畸形（“O““X“型腿）。成年患者的症状包括骨骼疼痛、关节活动障碍、牙周脓肿等。在X光片上，干骺端呈“杯口状“，典型的佝偻病表现。

发病机制

X-连锁低血磷性佝偻病 是由编码磷酸盐调节内肽酶同系物 X 连锁 ( PHEX )的基因功能丧失突变引起的，导致循环过度成纤维细胞生长因子 23 (FGF-23)。FGF-23 是磷酸盐稳态的主要调节剂，通过控制肾脏中的磷酸盐重吸收起作用。过量的 FGF-23 会损害肾脏对磷酸盐的重吸收，从而导致低磷血症，并减少维生素 D 活性代谢物 1，25-二羟基维生素 D。

疾病治疗

XLH 不同于其他类型的佝偻病，因为它不能通过单独增加维生素 D来治疗 。通常需要磷酸盐补充剂，通常与高剂量骨化三醇结合使用。骨化三醇通过增加肠道吸收的钙量和保留在肾脏中的钙量来增加钙水平 。在儿童中，通常在诊断时就开始治疗，一直持续到骨骼停止生长 。成人的主要治疗目标是帮助改善疼痛。

FDA 批准的治疗

• Burosumab （品牌名称：Crysvita） -由 Ultragenyx Pharmaceutical, Inc. 生产。
• FDA 批准的适应症：2018 年 4 月批准用于治疗X-连锁成人和 1 岁及以上儿童患者的低磷血症 (XLH)。

Burosumab是一种针对FGF23的重组人单克隆IgG1抗体。通过抵消FGF23过量，可恢复肾脏NPT共转运蛋白的作用，从而改善磷酸盐重吸收并使血清磷酸盐水平正常化。Burosumab是X-连锁低血磷性佝偻病中首个针对该疾病潜在机制的靶向药物疗法。该FGF23抗体首次用于38名成人XLH患者的1期剂量探索研究，结果显示血清磷酸盐、1，25(OH)₂D₃和TmP/GFR升高，安全性和耐受性概况均可接受。

a：在 X 连锁低磷血症中肾磷酸盐消耗。近端肾小管中磷酸盐重吸收减少是由于过量的 FGF23，它刺激基底外侧膜的 FGFR1c/α-klotho 共受体复合物，导致磷酸钠协同转运蛋白 NPT2a 和 NPT2c 在顶膜的表达减少

b：burosumab 的作用机制：结合过量的 FGF23，从而促进肾磷酸盐从近端肾小管的重吸收。FGF23成纤维细胞生长因子 23、FGFR1c成纤维细胞生长因子受体 1c、NPT磷酸钠协同转运蛋白

EMA批准的儿童起始剂量为每2周皮下注射0.4mg/kg，维持剂量为0.8mg/kg（四舍五入到最接近的10mg），最大剂量为90mg。FDA批准的起始剂量为1岁及以上儿童每2周一次0.8mg/kg，成人每4周一次1mg/kg，最大剂量为90mg。

如果患者之前接受过常规治疗，则应在开始使用burosumab之前以及7天洗脱期之后，测量空腹血清磷酸盐水平。应在第一个月每两周监测一次血清磷酸盐，随后的2个月每4周监测一次，此后由临床医生自行决定。还建议在每次剂量改变后4周检查血清磷酸盐水平(以0.4mg/kg为增量)，但也可将剂量四舍五入至最接近的10mg。目标是血清磷酸盐水平位于正常参考范围的下限。用于治疗监测的最有用生物标志物包括血清ALP、TmP/GFR以及膝关节和腕关节X线。建议在儿童中定期检测尿钙和磷酸盐以及肾超声，第一年每6个月检测一次，之后每年检测一次，直至有进一步症状为止。

【副作用】

Burosumab通常是一种耐受性良好的药物，具有良好的安全性。药物试验中记录的最常见副作用是注射部位反应(57.7%)；这些都是局部的，一般会持续几个小时，并可以自发缓解。其他报告的不良反应包括头痛、呕吐、发热、四肢疼痛和25OH维生素D水平下降。