佝偻病

近年来，对维生素D的认识不断深入，检测手段不断进步，对维生素D缺乏的识别已从临床症状和体征层面上升到血清25（OH）D检测层面，维生素D营养已从对婴幼儿的关注上升到对全体儿童的关注。在如此背景下，“中国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南”（以下简称“指南”）发表，旨在解惑儿童维生素D营养相关临床问题。对于“指南”中提供了循证依据而没有详细阐述的几个方面问题以及相关概念提出的背景和血清25（OH）D检测方法等进一步予以阐述，以指导临床更好理解和应用“指南”。让我们共同学习，重点内容如下：一、儿童维生素D缺乏的血清25（OH）D界值及争议“指南”的维生素D营养状况分级是基于血清25（OH）D水平与骨健康关系确立的。2016年“营养性佝偻病防治全球共识”以血清25（OH）D水平＜30nmol/L定义为维生素D缺乏。虽然指南基于营养性佝偻病风险定义血清25（OH）D水平＜30nmol/L为“维生素D缺乏”，但不同学术组织和政府机构所推荐的维生素D适宜的血清25（OH）D界值却各异，对健康所必需的最佳25（OH）D水平仍缺乏共识。界定“维生素D适宜”的血清25（OH）D值不同的原因是基于的健康出发点不同所致。美国医学研究院以血清25（OH）D水平＜50nmol/L定义维生素D缺乏，认为25（OH）D水平≥50nmol/L可满足97.5%人群的健康需求。当血清25（OH）D水平为30~50nmol/L时，尽管没有发生佝偻病（儿童）或骨软化症（成人），已对骨健康产生不利影响，并且会增加其他疾病如儿童睡眠障碍、遗尿症和过敏性疾病的发病风险。普遍认为血清25（OH）D维持＞50~125nmol/L水平对骨骼或其他健康状况有利，并不提倡血清25（OH）D越高越好。过多补充维生素D使血清25（OH）D＞125nmol/L，可能具有潜在不良反应，特别是25（OH）D＞150nmol/L［11］。目前国内外关于儿童“维生素D缺乏”的血清25（OH）D界值和适宜水平意见不一。尽管已有较多维生素D营养状况与健康关系的研究，但多以成人为主，近年维生素D营养状况与儿童健康关系研究逐渐增多，有望获得基于不同健康结局的儿童适宜血清25（OH）D水平的循证依据。二、中国儿童维生素D的主要来源和需关注的人群“指南”指出“阳光照射是机体获得维生素D的主要方法。当阳光照射受限时，宜额外补充维生素D”。天然食物维生素D匮乏，机体通过日光照射获得维生素D，人体内所需的维生素D90%以上来源于皮肤光照合成，从理论上说阳光照射是预防儿童维生素D缺乏的重要措施。但现代生活方式和环境的改变，如城市高层建筑阻挡阳光照射、空气污染减弱紫外线强度、户外活动时衣物遮盖或各种防晒措施的使用等，使得儿童皮肤直接接触阳光照射减少。儿童每日需要的户外活动时间（2h以上）。而对于学龄期儿童，随着学业负担加重，户外活动时间明显减少，经皮肤合成维生素D也严重不足。目前，在公众与教育界对我国儿童普遍户外活动不足的认识改变以及我国环境现况改善之前，维持我国儿童维生素D营养的主要措施是补充维生素D。长期以来，我国的维生素D缺乏性佝偻病防治政策主要针对0~2岁婴幼儿，未强调学龄前儿童、学龄前儿童及青少年补充维生素D的重要性。1986年“婴幼儿佝偻病防治方案”规范了儿童佝偻病的防治工作。2008年修订了“维生素D缺乏性佝偻病的防治建议”，强调婴儿生后2周补充维生素D400U/d至2岁。2021年制定了“中国儿童维生素A、维生素D临床应用专家共识”，建议出生后尽早补充维生素D400~800U/d。这些措施使得我国0~2岁儿童维生素D营养状况得到明显改善，但我国学龄前期及更大儿童仍存在比较严重的维生素D不足现象。“指南”关注全年龄段儿童，强调“从婴儿期到青春期都需要补充维生素D，至少400U/d”，以维持血清25（OH）D＞50nmol/L。三、血清25（OH）D的检测方法从最初放射性免疫法（rRIA）和酶联免疫吸附试验（ELISA）到高效液相色谱法（HPLC）、电化学发光法（ECLISA）和液相色谱‑串联质谱法（LC‑MS/MS），血清25（OH）D检测方法越来越精确。目前主流检测方法是ECLISA和LC‑MS/MS。液相色谱‑串联质谱法（LC‑MS/MS）能同时测定25（OH）D2与25（OH）D3和其他维生素D变异体，特异性强、灵敏度高，是目前行业公认的25（OH）D检测的“金标准”方法，测量结果准确可靠，但对实验室的设备、人员和测量配套支持条件要求较高，检测技术更为复杂、成本相对高。RIA、ELISA和ECLISA等检测方法是依据免疫学原理、标记免疫分析技术进行测量，其不足之处：（1）存在非特异性抗体干扰，不能准确区分25（OH）D2和25（OH）D3和其他维生素D变异体。测量结果可靠性差。（2）灵敏度低，在当机体血清25（OH）D含量比较低时，无法准确检测。（3）各方法测量结果不一致，采用免疫学原理的25（OH）D各种检测方法虽相同，但各方法的测量结果缺乏可比性。（4）各免疫学方法没有统一的参考区间。ECLISA方法的优势是高通量、节省人力，可实时报告结果，是目前国内各医疗机构普遍使用的方法。却采用与质谱法相同的血清25（OH）D标准判别维生素D营养分级。这就需要临床医师判读血清25（OH）D检测报告时谨慎。目前，国内第三方实验室均可用液相色谱‑串联质谱（LC‑MS/MS方法检测25（OH）D），建议有条件的医疗机构尽可能建立LC‑MS/MS法或外送第三方实验室进行检测。如采用ECLISA等免疫学原理方法检测血清25（OH）D，应建立针对本实验室方法的营养分级参考区间，以免造成维生素D营养状况评估的错误。参考文献：张会丰,余晓丹,毛萌,等.中国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南解读[J].中华儿科杂志,2022,60(5):5.DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20220128-00094.

临床常用的维生素D及类似物，究竟有啥区别？临床常用的维生素D及类似物有：维生素D2、维生素D3、骨化二醇、骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇、卡泊三醇等。这七种维生素D类似药物，究竟有什么区别？一、维生素D2、D3的区别维生素D2和D3，统称为维生素D。成年人，在夏季，全身皮肤，经阳光照射10分钟，可产生约10000U的维生素D3。在调控骨钙代谢方面，维生素D3的活性是维生素D2的2~4倍。营养摄入维生素D的建议（仅供参考）：二、化学结构骨化二醇是维生素D在血液中的主要存在形式，半衰期长（12~20天），是反映维生素D是否缺乏的客观指标。维生素Ｄ半衰期长（23~38天），使用剂量较大时，可在人体脂肪组织内蓄积，停药后需要更长的时间（2周~4个月）才失效，需警惕高钙血症的风险。三、药理活性骨化三醇可直接与维生素D受体结合，促进肠道对钙的吸收，并调节骨的矿化，本身具有生物活性。帕立骨化醇、艾地骨化醇、卡泊三醇，是人工合成的骨化三醇的衍生物，本身具有活性。维生素D3、骨化二醇、阿法骨化醇，本身无活性，需要转化为骨化三醇才具有生物活性。牢记：维生素D需要肝脏和肾脏活化；阿法骨化醇需要肝脏活化，不需要肾脏活化；骨化二醇需要肾脏活化，不需要肝脏活化。四、适应证和用法用量长期过量口服维生素D可引起高钙血症。一次中等程度的高钙血症就会完全抑制儿童生长发育6个月以上，且对身高的影响很难得到完全纠正。骨化三醇等引起高钙血症风险大于维生素D。1.佝偻病预防佝偻病：首选口服维生素D（400U~800U/日）；治疗佝偻病：可口服维生素D（1000U/日），或骨化二醇（50~100μg/日）。2.骨质疏松预防骨质疏松：维生素D（600~1000U/天）；治疗骨质疏松：可选用维生素D或骨化二醇。——大于65岁或肾功能降低的患者，推荐口服骨化三醇（0.25~0.5μg/日），或阿法骨化醇（0.25~1.0μg/日）。3.代谢性佝偻病和骨软化症慢性肾脏病患者，1α-羟化酶活性降低，肾脏合成骨化三醇减少，可引起骨软化症和肾性骨营养不良。首选骨化三醇，每次0.25~0.5μg，每日1~2次；或阿法骨化醇，每次0.5μg，每日一次。4.甲状旁腺功能减退首选骨化三醇，起始剂量每日0.25μg，晨服。5.接受血液透析的慢性肾功能衰竭患者的继发性甲状旁腺功能亢进帕立骨化醇，可通过与维生素Ｄ受体结合，抑制甲状旁腺激素的合成与分泌，对血钙和血磷影响较小。0.04~0.1μg，单次注射，在透析过程中的任何时间给药。6.银屑病的治疗卡泊三醇，局部外用可直接与皮肤细胞中的维生素D受体结合，抑制银屑病皮损的增生等。卡泊三醇外用，约1%-5%可经皮肤吸收。若超过推荐用量，可能导致血清钙升高。

一、佝偻病佝偻病可分为营养性和非营养性两类，营养性佝偻病中最常见的是营养性维生素D缺乏性佝偻病，占佝偻病的95％左右。非营养性佝偻病由内分泌和遗传因素所导致。维生素D拮抗型佝偻病：最常见的遗传性佝偻病，X连锁显性遗传病，为家族性低磷血症性佝偻病，由于近端肾小管重吸收磷障碍，1，25-二羟维生素D水平异常，表现为身材矮小，上下部量比例异常，骨畸形多发生于膝关节附近，表现为身材矮小，膝内翻、“O”型腿，膝外翻、胫骨扭转、胫骨股骨弯曲、牙齿畸形等，实验室检查为血清磷明显减低，通常在0.65mmol／L左右，尿磷增加，肾小管磷重吸收率(TRP)减低，血清碱性磷酸酶升高，血钙正常或稍低,24h尿钙正常或偏低,25-OH维生素D正常，1，25-(OH)2维生素D3水平正常或稍低,PTH正常或升高。二、合并O型腿的治疗1、药物治疗：治疗可口服磷酸盐和1，25-二羟维生素D3。定期生化检测钙和骨代谢紊乱，并进行合理治疗，可降低复发的风险。2、支具矫正：对于儿童轻度至中度的胫骨内翻，采用贯穿膝关节的矫形器，提供三点进行矫正，大多数人需要12至18个月完成矫形。3、半骨骺阻滞术：必须参照儿童生长表，在骨骺闭合前完成矫正。可应用U形钉、斜螺钉、8字钢板实现矫正。术中注意保护骨膜。儿童年龄越小，效果越好，内固定取出后出现复发可再重复手术治疗。对于青春期生长较快的青少年，中至重度的胫骨内翻，也可行手术矫正。由于每月可矫正约1度的畸形，不适宜接近骨骼成熟的儿童。4、截骨矫形术：对于骨骼接近成熟的儿童和胫骨缩短的儿童，适合行截骨矫形术。根据患儿的年龄和身材，可行克氏针内固定或外固定。对于膝内翻合并胫骨短缩，可行Ilizarov环形外架，在截骨后逐步牵拉矫正内翻和同步延长，效果满意。

X-连锁低血磷性佝偻病（X-linkedhypophosphatemicrickets，XLH）（OMIM307800）是遗传性佝偻病中最常见的类型，其患病率为1/20000，这种疾病最早是由Albright等报道。以低血磷、1，25（OH）2D3水平正常或偏低、血钙正常、甲状旁腺激素（PTH）正常、碱性磷酸酶水平升高、高尿磷、低尿钙为特点。XLH以X连锁显性遗传，患者多在1岁以后症状明显，表现为方颅、漏斗胸、鸡胸、肋外翻、肋骨串珠、手足镯、牙痛、下肢畸形（"O""X"型腿）。成年患者的症状包括骨骼疼痛、关节活动障碍、牙周脓肿等。在X光片上，干骺端呈"杯口状"，典型的佝偻病表现。发病机制X-连锁低血磷性佝偻病是由编码磷酸盐调节内肽酶同系物X连锁( PHEX)的基因功能丧失突变引起的，导致循环过度成纤维细胞生长因子23(FGF-23)。FGF-23是磷酸盐稳态的主要调节剂，通过控制肾脏中的磷酸盐重吸收起作用。过量的FGF-23会损害肾脏对磷酸盐的重吸收，从而导致低磷血症，并减少维生素D活性代谢物1，25-二羟基维生素D。疾病治疗XLH不同于其他类型的佝偻病，因为它不能通过单独增加维生素D来治疗  。通常需要磷酸盐补充剂，通常与高剂量骨化三醇结合使用。骨化三醇通过增加肠道吸收的钙量和保留在肾脏中的钙量来增加钙水平。在儿童中，通常在诊断时就开始治疗，一直持续到骨骼停止生长。成人的主要治疗目标是帮助改善疼痛。FDA批准的治疗Burosumab（品牌名称：Crysvita） -由UltragenyxPharmaceutical,Inc.生产。FDA批准的适应症：2018年4月批准用于治疗X-连锁成人和1岁及以上儿童患者的低磷血症(XLH)。Burosumab是一种针对FGF23的重组人单克隆IgG1抗体。通过抵消FGF23过量，可恢复肾脏NPT共转运蛋白的作用，从而改善磷酸盐重吸收并使血清磷酸盐水平正常化。Burosumab是X-连锁低血磷性佝偻病中首个针对该疾病潜在机制的靶向药物疗法。该FGF23抗体首次用于38名成人XLH患者的1期剂量探索研究，结果显示血清磷酸盐、1，25(OH)2D3和TmP/GFR升高，安全性和耐受性概况均可接受。a：在X连锁低磷血症中肾磷酸盐消耗。近端肾小管中磷酸盐重吸收减少是由于过量的FGF23，它刺激基底外侧膜的FGFR1c/α-klotho共受体复合物，导致磷酸钠协同转运蛋白NPT2a和NPT2c在顶膜的表达减少b：burosumab的作用机制：结合过量的FGF23，从而促进肾磷酸盐从近端肾小管的重吸收。FGF23成纤维细胞生长因子23、FGFR1c成纤维细胞生长因子受体1c、NPT磷酸钠协同转运蛋白EMA批准的儿童起始剂量为每2周皮下注射0.4mg/kg，维持剂量为0.8mg/kg（四舍五入到最接近的10mg），最大剂量为90mg。FDA批准的起始剂量为1岁及以上儿童每2周一次0.8mg/kg，成人每4周一次1mg/kg，最大剂量为90mg。如果患者之前接受过常规治疗，则应在开始使用burosumab之前以及7天洗脱期之后，测量空腹血清磷酸盐水平。应在第一个月每两周监测一次血清磷酸盐，随后的2个月每4周监测一次，此后由临床医生自行决定。还建议在每次剂量改变后4周检查血清磷酸盐水平(以0.4mg/kg为增量)，但也可将剂量四舍五入至最接近的10mg。目标是血清磷酸盐水平位于正常参考范围的下限。用于治疗监测的最有用生物标志物包括血清ALP、TmP/GFR以及膝关节和腕关节X线。建议在儿童中定期检测尿钙和磷酸盐以及肾超声，第一年每6个月检测一次，之后每年检测一次，直至有进一步症状为止。【副作用】Burosumab通常是一种耐受性良好的药物，具有良好的安全性。药物试验中记录的最常见副作用是注射部位反应(57.7%)；这些都是局部的，一般会持续几个小时，并可以自发缓解。其他报告的不良反应包括头痛、呕吐、发热、四肢疼痛和25OH维生素D水平下降。

佝偻病是一组疾病，不是单纯的一种疾病；佝偻病不等于缺钙或缺维生素D。佝偻病是一类多因素导致钙磷代谢异常、骨化障碍而引起以骨骼病变为主要特征的慢性疾病，其中营养性维生素D缺乏性佝偻病最为常见。也就是说，佝偻病是一类疾病、一组体征，主要由于骨骼矿化异常所致。更进一步说，骨骼矿化异常的病因至少有10种之多，包括维生素D异常、钙缺乏、磷缺乏、矿化抑制剂（如铝）的影响、遗传性低碱性磷酸酶血症、甲状旁腺功能亢进症、骨质疏松、成骨不全、骨硬化症及药物影响（如激素）等。理论上说，钙磷代谢通路上的任何一个节点出现异常，都可能导致佝偻病的发生，需要我们开阔思维，特别是治疗效果不好的时候。佝偻病包含病种的复杂程度超乎你的想象，笔者甚至遇到一例翻破书本可能都诊断不了的佝偻病——以低磷佝偻病为表现的酪氨酸血症I型（基因确诊）。其他难以想到的病因还包括遗传性低磷血症性佝偻病、维生素D依赖性佝偻病、肾小管酸中毒、其他肾性佝偻病和一些罕见的综合征。体内调节钙磷代谢的激素主要包括甲状旁腺激素、1,25羟维生素D3和降钙素。其中，甲状旁腺激素具有升血钙、降血磷的作用；1,25羟维生素D3具有升血钙、升血磷的作用；降钙素则为降血钙和降血磷作用。

【标准·方案·指南】中国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南本文刊于：中华儿科杂志,2022,60(5) :387-394DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20211230-01092作者：中华医学会儿科学分会儿童保健学组中华儿科杂志编辑委员会通信作者：毛萌，Email：dff@126.com摘要维生素D营养与儿童健康关系密切。为了提高儿童健康工作者对维生素D营养问题的认识，特制订“中国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南”，对维生素D营养相关的16个临床问题按循证方法予以分级解答，同时澄清维生素D营养相关概念，确定儿童评估维生素D营养状况分级标准，以指导儿童健康工作者的临床实践。 维生素D缺乏性佝偻病曾经是严重危害我国儿童健康的疾病，是儿童的“四防”疾病之一。虽然维生素D仍然被称为抗佝偻病维生素，但维生素D的生物学作用已从骨健康拓展到全身各系统健康。维生素D内分泌和自分泌或旁分泌机制已经确立，维生素D功能归属到激素范畴。中华儿科杂志于2008年和2010年相继发表“维生素D缺乏性佝偻病防治建议”“儿童微量营养素缺乏防治建议（维生素D缺乏、钙缺乏）”，对规范维生素D缺乏及维生素D缺乏性佝偻病的诊断、治疗和预防起到了积极作用。机体能通过日光照射获得所需要的维生素D，但现代生活方式和环境的改变使儿童户外活动受限，儿童维生素D不足与缺乏的高危因素仍存在，预防维生素D不足与缺乏依然是儿童保健工作重点之一。血清25（OH）D检测方法日益普及使得通过检测血清25（OH）D可以明确机体维生素D营养状况。维生素D缺乏性佝偻病是长期维生素D缺乏的结果，佝偻病是临床诊断，维生素D缺乏是生化诊断，随着对维生素D与健康关系认识的加深和检测技术的提高，对佝偻病的管理上升到对维生素D缺乏的管理。同时，各类维生素D制剂有其不同的适用范围，需要临床医生科学使用。这些诸多变化给新时代临床儿科医生和儿童健康工作者带来了新的问题和困惑。为此，2018年8月中华医学会儿科学分会儿童保健学组、中华儿科杂志编辑委员会组织儿科、儿童保健科、循证医学等领域的专家成立中国维生素D营养相关临床问题实践指南撰写工作组（简称指南撰写工作组）。专家们在全面文献检索的基础上，以问题为导向，严格评估文献分级，经反复讨论修改，历时3年终于完成“中国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南”（以下简称本指南）撰写工作。本指南不以“佝偻病”为关注点，而侧重维生素D营养相关临床问题，以指导儿童健康工作者的临床实践。一、指南制定过程严格遵循“世界卫生组织指南制订手册”和“制订/修订《临床诊疗指南》的基本方法及程序”，并按照指南研究与评价工具和卫生保健实践指南的报告条目（reportingitemsforpracticeguidelinesinhealthcare，RIGHT）进行制订和报告。本指南已在国际实践指南注册平台注册，注册号IPGRP-2020CN114，计划书可通过该平台获取。本指南参考有相对普遍指导意义的证据制订推荐意见和推荐强度。指南使用者可不拘泥于指南的推荐意见和推荐强度，对儿童维生素D的营养进行个体化管理。1.指南撰写工作组与利益冲突管理：成立由儿科、儿童保健科及循证医学等领域专家组成的指南撰写工作组。工作组成员有计划按步骤实施临床问题调查、证据评价与分级、推荐意见共识达成，并声明有无相关的经济与学术利益冲突。2.资金来源：山东达因海洋生物制药股份有限公司承担文献检索和讨论会所需费用。3.指南使用和目标人群：供各级医疗机构的儿科医生、儿童保健科医生、儿科护理人员和全科医生使用。推荐意见的目标人群为0~18岁儿童。4.构建指南临床问题：指南撰写工作组通过专家讨论、问卷调查、个人访谈等多种形式，收集临床医生最关注的临床问题。通过专家访谈，收集整理与儿童维生素D缺乏和营养性佝偻病相关的50个问题；随之开展问卷调查，筛选出临床关注度较高的35个问题。构建问题遵循临床研究设计时使用的“PI（E）CO”原则，P代表研究对象（participants）；I（E）代表干预（intervention）或暴露（exposures）；C代表比较（control）；O代表结局指标（outcome）。经多轮专家讨论，最终确定16个临床问题。5.证据的检索、评价与分级：根据构建的临床问题，系统检索PubMed、Embase、CochraneLibrary和中国生物医学文献服务系统、万方知识数据服务平台和中国知网数据库，同时检索NICI、NGC等指南数据库，获取相关文献。检索时限均为建库至2021年3月。针对纳入的不同研究类型采用不同的质量评价工具进行评价，采用AMSTAR评价系统评价的质量，采用Cochrane偏倚风险评价工具评价随机对照试验的质量，纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawascale，NOS）评价观察性研究的质量。同时由2位专家分别独立评价，若评价出现分歧时，通过讨论或者咨询第三者达成一致结局。基于证据体的结果，采用推荐意见分级的评估、制定及评价（gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）方法对证据和推荐意见进行分级（表1）。根据GRADE评价方法，证据质量可分为高、中、低、极低4个等级。随机对照研究的初始证据等级为高，观察性研究为低，分级过程中从5个降级因素（局限性、不精确性、不一致性、间接性、发表偏倚）和3个升级因素（效应量大、剂量反应关系、负偏倚）对证据体进行动态评价。6.形成推荐意见：基于检索纳入的文献，指南制定小组从证据质量、干预措施的利弊关系、成本效果、患者的偏好与价值观以及资源的可及性等多维度形成推荐意见，推荐意见分为强推荐和弱推荐。指南制定中出现文献检索难以找到证据或证据质量低无法被采纳的问题时采用德尔菲法进行投票表决。7.撰写初稿和外审：2018年8月成立指南撰写工作组。2019年7月完成关于我国儿童维生素D缺乏防治现状的调查。根据调查得出的问题，组织3次指南撰写工作组会议。2020年7月完成儿童维生素D相关临床问题的构建。基于这些问题进行文献检索。2021年6月完成第1稿，历经指南撰写工作组专家3次研讨，5次修改，共计13位专家审阅。8.指南传播、实施与评价：指南将通过中华儿科杂志进行传播。中华医学会儿科学分会将对指南推荐意见的结局指标和绩效评估进行监测，对比分析基线测量的结果和指南干预后的结果。9.指南的更新：将根据证据和相关政策的改变，4年左右予以适时更新。 二、维生素D营养相关概念临床问题1：如何评估维生素D营养状况和分级？推荐意见1：建议用血清25（OH）D水平评估维生素D营养状况（1B）；根据血清25（OH）D水平对维生素D营养状况分级，分为维生素D缺乏［25（OH）D<30nmol/L］、维生素D不足［25（OH）D30~50nmol/L］、维生素D充足［25（OH）D>50~250nmol/L］和维生素D中毒［25（OH）D>250nmol/L］4个等级（2D）。血清25（OH）D水平是评估维生素D营养状况的最佳指标。1项共纳入32项（n=4210）随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）的系统评价显示，补充维生素D可显著提高血循环中25（OH）D水平（加权均数差34.1nmol/L，95%CI 28.9~39.2，I2=97%），表明血清25（OH）D水平是反映维生素D营养状况的可靠指标。维生素D营养状况分级是基于血清25（OH）D水平与骨健康关系确立的。当血清25（OH）D水平<30nmol/L时，营养性佝偻病发生率升高。RCT研究（n=72）表明佝偻病患儿血清25（OH）D水平处于（30.2±13.2）nmol/L，其中43%患儿25（OH）D<30nmol/L，血清25（OH）D水平长期<30nmol/L有发展为营养性佝偻病的风险。“营养性佝偻病防治全球共识”将血25（OH）D水平安全上限定为250nmol/L；血清25（OH）D水平>50~250nmol/L为维生素D充足。临床问题2：为什么以血清25（OH）D水平<30nmol/L定义维生素D缺乏？推荐意见2：当血清25（OH）D水平<30nmol/L时，发生营养性佝偻病的风险增高（2D）。全球不同学术组织所采用的定义维生素D缺乏的血清25（OH）D水平包括50.0、37.5、30.0和27.5nmol/L等，尚无统一的儿童维生素D缺乏的血清学诊断界值。对维生素D缺乏的定义是以维持骨骼矿化和钙磷代谢正常状况为先决条件而确立的，目的是保障普通人群的骨骼健康。单中心回顾性研究（n=214）检测患者血清25（OH）D、甲状旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）、钙、磷和碱性磷酸酶水平，分析其相关性，结果显示当25（OH）D水平<34nmol/L时，PTH升高（R2=0.454，P<0.001，95%CI 27~41nmol/L）；其中17例经放射性检查确诊的佝偻病患儿血清25（OH）D<34nmol/L，16例（94.1%）PTH水平>50 ng/L。表明血清25（OH）D<30nmol/L有发生营养性佝偻病的风险。“营养性佝偻病防治全球共识”指出，当血清25（OH）D水平<30nmol/L时，营养性佝偻病的发生风险升高。 三、血清25（OH）D和碱性磷酸酶临床问题3：血清25（OH）D的适宜水平？推荐意见3：血清25（OH）D水平以>50~125nmol/L为宜（2D）。虽然血清25（OH）D处于>50~250nmol/L被定义为维生素D充足，但美国医学研究所（InstituteofMedicine，IOM）推荐的适宜血清25（OH）D水平为50~125nmol/L，并认为血清25（OH）D>125nmol/L存在潜在危害，如尿钙排泄增加，血清25（OH）D水平并非越高越好。临床问题4：补充维生素D前需要监测血清25（OH）D水平吗？推荐意见4：对儿童补充常规推荐量的维生素D前无须监测血25（OH）D水平（1D）。每日补充400~800U的维生素D是安全的，无需进行血液监测。临床医生如怀疑代谢性骨病，可选择进行血液检查。临床问题5：需要对儿童常规检测血清25（OH）D水平吗？推荐意见5：对无维生素D缺乏高危因素，同时无临床症状和体征且已经补充推荐量维生素D的儿童不建议常规检测血25（OH）D水平（1D）。询问病史可以识别维生素D缺乏高危人群。若当前的证据不足以评估无症状维生素D缺乏筛查之利弊，对维生素D缺乏高风险患者可以不根据血清25（OH）D水平，而直接进行经验补充。不推荐对儿童常规检测血清25（OH）D水平。临床问题6：维生素D治疗过程中需要监测血清25（OH）D水平吗？推荐意见6：建议每隔3~4个月监测血清25（OH）D水平以评估治疗反应，直至达到适宜的25（OH）D水平，此后每6个月监测1次。血清25（OH）D达到目标治疗水平后，不必进行后续监测（2D）。应每隔3~4个月监测1次25（OH）D水平，一旦达到所需的血清25（OH）D水平，应给予维持剂量，以防止25（OH）D再次下降［16］。“海湾合作委员会国家关于维生素D缺乏的诊断和干预专家共识”中，指出高风险和临床高度怀疑维生素D缺乏的患者应检测维生素D水平以确定适当维生素D补充剂量，重复检测至少应间隔3~6个月。“阿拉伯联合酋长国维生素D临床实践指南”指出，当维生素D达到目标治疗水平后，不需要进行进一步的监测。临床问题7：血清碱性磷酸酶能反映维生素D营养状况和诊断营养性佝偻病吗？推荐意见7：血清碱性磷酸酶不能直接反映维生素D营养状况，可间接提示营养性佝偻病的诊断（1B）。基于3项RCT（n=447）的Meta分析结果显示，补充维生素D和血清碱性磷酸酶的关系不大（加权均数差-1.12U/L，95%CI -6.32~4.09；I2=79.6%），因此不建议血清碱性磷酸酶作为反映维生素D营养状况的指标。营养性佝偻病的病理变化涉及成骨细胞矿化障碍，碱性磷酸酶代偿性增多，因此血清碱性磷酸酶是增高的。1项单中心横断面研究（n=81）纳入55例佝偻病患儿和26名正常对照婴幼儿，结果显示佝偻病患儿血清总碱性磷酸酶和骨碱性磷酸酶均明显高于对照组，中、重度组佝偻病患儿血清碱性磷酸酶和骨碱性磷酸酶均明显高于轻度组，血清碱性磷酸酶与骨碱性磷酸酶呈显著正相关（r=0.921，P<0.01）。1项单中心横断面研究（n=107）纳入41例佝偻病患儿，结果显示佝偻病组血清碱性磷酸酶水平明显高于无佝偻病患儿，且单独诊断佝偻病的灵敏度、特异度分别为56.10%和78.50%。此外，其他诸多因素会影响血清碱性磷酸酶水平，如急性疾病、药物、肝脏疾病、生长突增以及婴幼儿时期血清碱性磷酸酶升高，机体缺锌、缺铁时血碱性磷酸酶下降。 四、维生素D缺乏的预防临床问题8：机体获得维生素D的主要方法？推荐意见8：阳光照射是机体获得维生素D的主要方法。当阳光照射受限时，宜额外补充维生素D（1D）。人类维生素D的主要来源是内源性维生素D。皮肤组织所含7-脱氢胆固醇是维生素D生物合成的前体，在阳光或紫外光的光化学反应作用下产生维生素D3（胆骨化醇）即为内源性维生素D。1项儿童血清25（OH）D水平季节变化的研究显示婴儿期、幼儿期及学龄前期血清25（OH）D水平夏季均高于冬季，血清25（OH）D≥50nmol/L的比例分别为86%、90%、79%，儿童在夏季具有良好维生素D营养状况，这充分说明夏季儿童户外活动（晒太阳）对改善维生素D营养状况的重要价值。冬春季节、低海拔、高纬度都是维生素D缺乏的危险因素，需要额外补充维生素D，夏秋季日照较少地区的儿童也需要额外补充维生素D。意大利“儿童维生素D共识”推荐夏季不能获得足够日照的儿童在11月份至次年4月份补充维生素D。日光照射时宜注意安全。美国儿科学会建议<6月龄的婴儿应避免阳光直射，应穿戴适当的防护衣物和帽子。建议高频率而不是长时间晒太阳防止阳光的损伤。婴儿避免阳光直射，从而避免皮肤老化和皮肤癌。临床问题9：新生儿出生后什么时间开始补充维生素D？推荐意见9：新生儿出生后数天内开始补充维生素D（1D）。若孕母维生素D营养状况适宜，可满足其新生儿2周内的需要。通常孕妇本身并不常规检测血清25（OH）D，并不清楚其维生素D营养状况。有关研究显示，大部分孕妇有维生素D缺乏或不足，这导致不能提供适宜量的维生素D来满足其新生儿生后2周内的需要。因此多数国家建议新生儿出生后数日即开始补充维生素D。临床问题10：不同年龄段儿童补充维生素D的剂量？推荐意见10：从婴儿期到青春期都需要补充维生素D至少400U/d（1D）。美国儿科学会建议新生儿出生数天内即开始补充维生素D，当不能从阳光照射或强化食品中获取充足的维生素D时，学龄期继续补充维生素D直到青春期。“中国居民膳食营养素参考摄入量”推荐维生素D摄入量为400U/d。2020年Zittermann等对61项研究（n=1828）作系统评价，旨在分析婴儿补充维生素D对25（OH）D增量的影响，所有婴儿25（OH）D加权平均水平为49.4nmol/L（95%CI43.6~55.3nmol/L）。足月新生儿维生素D补充量400U/d可维持血清25（OH）D≥50nmol/L，提示补充维生素D400U/d可使血清25（OH）D达到预防营养性佝偻病的理想水平。2003年Strand等［27］曾在229名<3岁中国儿童中进行单一维生素D补充、维生素D与钙联合补充干预试验，比较预防营养性佝偻病效果，与无干预组相比，维生素D和钙补充组患营养性佝偻病的相对风险均为0.76（95%CI 0.61~0.95）。1994年Beser和Cakmakci在860名3~36月龄婴幼儿队列研究中比较补充维生素D400U/d与否的结果，12个月后经X线片确认无一例发生佝偻病；而未接受维生素D补充剂的婴幼儿佝偻病检出率为3.8%，提示补充维生素D400U/d可预防婴幼儿发生佝偻病。2013年1项母乳喂养15日龄新生儿的RCT（n=139）显示，新生儿被随机分为补充维生素D200U/d和400U/d组，2组均无佝偻病发生，其中400U组中婴儿血清25（OH）D均≥75nmol/L，而200U/d组中21.3%的婴儿血清25（OH）D<75nmol/L，这表明补充维生素D400U/d能保证血清25（OH）D水平处于更好状态。2012年Holmlund-Suila等［30］对113名2周龄母乳喂养儿进行12周的RCT，随机分为补充维生素D400、1200和1600U/d3组，后2组婴儿血清25（OH）D水平均高于200nmol/L，这表明补充维生素D1200或1600U/d有可能致血清25（OH）D水平>125nmol/L，即维生素D过量危险性增加。2013年1项132名母乳喂养婴儿的RCT中，4组3月龄婴儿随机补充维生素D400、800、1200与1600U/d，随访11个月，97%血清25（OH）D水平≥50nmol/L均维持至12月龄；但1600U/d组婴儿血清25（OH）D水平≥75nmol/L即有导致高钙血症发生可能；而400和800U/d是婴儿较为适宜的维生素D补充量。2016年“营养性佝偻病防治全球共识”推荐所有婴儿均需补充维生素D400U/d，与IOM婴儿适宜维生素D推荐量一致。临床问题11：母乳喂养和配方喂养婴儿都需要补充维生素D吗？推荐意见11：母乳喂养儿需要补充推荐摄入量的维生素D，配方喂养儿也需要补充适量的维生素D（1D）。维生素D对骨骼生长发育过程中生长板介导的软骨内成骨和成骨细胞介导的骨合成具有重要作用。欧美诸多国家的指南都倡导母乳喂养儿补充维生素D以促进骨骼健康。因从进化的角度，人类户外活动多，衣着较少，即使人乳中维生素D含量（20~60U/L）低，也能满足儿童生长需要。因此，人类这种乳汁维生素D水平状况延续至今。婴儿配方中维生素D强化量是400U/L。若婴儿每日摄入750ml配方，其摄入的维生素D量大约为300U/d，不能达到婴儿维生素D适宜摄入量400U/d，若没有额外的维生素D补充，配方喂养儿所摄入的维生素D量也是不足的。户外活动很重要，但不一定所有婴儿能有足够户外活动时间。冬季北纬34°以上地区到达地球的紫外线辐射量微不足道，皮肤维生素D合成受限。为保证所有婴儿其他季节有足够的维生素D，建议母乳喂养和配方喂养儿均需要补充维生素D。临床问题12：补充维生素D的方式？推荐意见12：推荐每日维生素D口服补充的方法。当依从性差时，可采取间断大剂量维生素D口服方法；当胃肠道疾病时，可采取间断大剂量维生素D肌内注射方法（1B）。1项系统评价（163项研究，n=18539）显示，维生素D口服方法的比例高达90.5%，每日维生素D口服方法占到52.1%以上，但是每日口服方法还是间断大剂量口服方法则有明显地理区域差异。系统评价（88项研究）显示和每日给药相比，大剂量给药更容易使血清维生素D水平达到理想水平［25（OH）D>75nmol/L］。1项为期6周的RCT将40例血清25（OH）D水平<50nmol/L的婴幼儿分为3组，分别给予2000U/d维生素D2、50000U/周维生素D2或2000U/d维生素D3，发现3种方案治疗维生素D缺乏的效果是等价的。当每日疗法依从性差时，可采取间断大剂量维生素D口服方法。欧美地区较少采用间断大剂量口服方法（1次维生素D的补充剂量超过40000U），欧洲为5.3%和北美为3.4%，而在其他地区间断大剂量口服方法曾经是最常用方案。1987年明确得出“接受60万U维生素D的婴儿中高达34%发生高钙血症”的结论后，各国大剂量维生素D方法的使用显著减少。印度儿科学会“儿童和青少年维生素D和钙缺乏症的预防和治疗指南”建议儿童患胃肠道疾病时，因肠道吸收维生素D能力下降，可采用肌内注射方法补充维生素D。五、不同维生素D及活性维生素D及其他临床问题13：选用维生素D2制剂还是维生素D3制剂？推荐意见13：优先选用维生素D3制剂（1B）。维生素D2是植物来源的维生素D，维生素D3是皮肤接受阳光照射合成的维生素D。20世纪80年代之前以维生素D2应用更为常见，而近20年应用维生素D3更多，维生素D3占61.6%。系统评价（136项研究，n=20884）评估3岁以上儿童和成人维生素D补充与干预后血清25（OH）D水平的关系［40］，为不同人群达到25（OH）D的适宜水平提供推荐维生素D补充剂量，结果显示维生素D2提高血清25（OH）D水平的效果明显不如维生素D3，100U/d维生素D每日所提升的血清25（OH）D水平，维生素D2比维生素D3相差16.4nmol/L。25（OH）D2的半衰期比25（OH）D3短，补充维生素D3在提高血清25（OH）D水平方面比维生素D2具有显著和积极的作用。临床问题14：活性维生素D是否可用于维生素D缺乏的预防和治疗？推荐意见14：不建议使用活性维生素D预防和治疗维生素D缺乏或营养性佝偻病（1D）。活性维生素D（阿尔法骨化醇和骨化三醇）是替代肾脏产生的1，25（OH）2D而发挥“钙磷代谢”调节作用，即“骨骼作用”。非骨骼组织也含有1α-羟化酶，能利用循环中的25（OH）D（肝脏转化而成）转化为1，25（OH）2D，以自分泌和旁分泌方式发挥非钙磷代谢调节作用，即非骨骼作用。维生素D具有骨骼作用和非骨骼作用，活性维生素D（阿尔法骨化醇、骨化三醇）只有骨骼作用，而不具有维生素D的非骨骼作用。不建议使用活性维生素D，因活性维生素D可增加高钙血症风险。临床问题15：补充维生素D时需要补充钙吗？推荐意见15：建议补充维生素D同时保证膳食钙的摄入量（1D）。维生素D营养状况是以血清25（OH）D水平定义和分级的，但尚无反映机体钙摄入量营养状况的可靠生化标志物，难以明确定义“钙缺乏”，几乎没有数据能说明预防营养性佝偻病最低的钙摄入量。2011年IOM委员会认为尚无证据表明血清25（OH）D>50nmol/L对儿童钙吸收有更大作用。自然界含钙食物丰富，提倡儿童天然食物补钙，乳品是最好钙源。虽然维生素D与钙吸收关系的证据不多，2016年“营养性佝偻病防治全球共识”仍明确建议预防儿童营养性佝偻病时宜有足够膳食钙摄入。0~6月龄和6~12月龄婴儿钙适宜摄入量分别为200和260mg/d。因人乳平均钙浓度为291mg/L，婴儿配方中钙含量为405~650mg/L，故人乳与婴儿配方均能满足婴儿预防营养性佝偻病钙摄入量。若12月龄以上的幼儿膳食钙摄入量≤300mg/d，则发生佝偻病的风险增加，这种风险与血清25（OH）D水平无关。但各国儿童营养指南均建议儿童摄入牛奶250~500ml/d。牛奶含钙900~1200mg/L亦可满足钙营养需要。2016年“营养性佝偻病防治全球共识”依据每日膳食钙摄入量把钙营养分为充足（>500mg/d）、不足（300~500mg/d）和缺乏（<300mg/d）3种状况，宜避免儿童钙不足或缺乏。临床问题16：补充维生素D的同时是否需要补充维生素A？推荐意见16：建议补充维生素D时，根据所在地区及儿童营养状况补充维生素A（2D）。维生素A和维生素D均是与儿童健康关系密切的微量营养素。2010—2013年中国居民营养与健康状况监测结果显示3~5岁儿童维生素A缺乏率为1.5%，其中城市为0.8%，农村为2.1%，农村显著高于城市［46］。3~5岁儿童边缘型维生素A缺乏率为27.8%，其中城市为21.4%，农村为34.7%。2017年我国儿童维生素A缺乏的系统评价（54项研究，n=151055）结果显示0~12岁儿童维生素A缺乏率为5.16%，边缘型维生素A缺乏率为24.29%，年龄越小发生率越高；农村地区儿童维生素A缺乏发生率高于城市。0~4岁维生素A缺乏率为9.23%，边缘型维生素A缺乏率则达31.53%，提示我国约1/3的学龄前儿童血清维生素A水平不足。因此，我国儿童面临的营养问题是儿童维生素D缺乏和维生素A缺乏较为普遍存在。世界卫生组织建议在维生素A缺乏的地区将6~59月龄婴儿和儿童补充维生素A作为一项公共卫生干预措施。2016年Roth等强调维生素D干预与其他营养素（如维生素A、钙等）或公共卫生项目之间相互作用的重要性以及综合协同优势。 本指南16条推荐意见中极低质量证据13条，中等质量证据3条；而关于推荐强度，强推荐11条，弱推荐5条。虽然大部分证据质量为极低质量证据级别，却大都为强推荐。儿童作为特殊群体，高质量临床研究特别是RCT较少。儿童临床研究的设计和执行面临更多困难与挑战。这是本指南纳入的证据质量不高的重要原因。证据质量只是影响推荐强度的一个因素，而非唯一因素。低质量证据并非等同于弱推荐。本指南11条推荐意见为强推荐，是基于指南制定小组采用德尔菲专家咨询法，并参考证据情况、患者价值观和临床实践经验，绝大部分专家认为该推荐意见给患者带来的获益是明显利大于弊。针对目前证据质量不高的现状，建议在未来研究中，开展更多高质量的关于儿童维生素D补充及干预的研究，为其临床实践提供更多高质量的证据参考。 参与本指南制定的专家名单（按单位和姓名首字拼音排序）：重庆医科大学附属儿童医院（胡燕、黎海芪）；复旦大学附属儿科医院（徐秀）；海南省妇女儿童医学中心（向伟）；河北医科大学第二医院（田晓瑜、张会丰）；南京市妇幼保健院（童梅玲）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（江帆、余晓丹）；四川大学华西第二医院（毛萌、杨春松）；浙江大学医学院附属儿童医院（邵洁）；中华儿科杂志编辑部（李伟） 

膳食中或者补充剂中的维生素D在肠道吸收后经血循环运输至肝脏，在肝脏中转变成25-羟基维生素D（25OHD）。这个25OHD又随着血循环在肾脏进一步转化为1,25-二羟基维生素D［1,25(OH)2D)］。这个样子看上去非常复杂的1,25(OH)2D就是维生素D生理活性形式，也称为骨化三醇。那么，什么是“生理活性形式”？要知道，吃进去的维生素D在体内不会起作用，它只是“原料”，没有“生理活性”，必须经过肝、肾的两次转化，变成的1,25(OH)2D才会起到促进肠道主动吸收钙，从而具有了“生理活性作用”。于是，这个1,25(OH)2D就成了维生素D的活性形式。所以儿童长期维生素D缺乏会导致钙吸收不足，继而发生骨盐溶解导致骨质破坏（骨中的钙被动员用出来维持血钙的正常范围），出现佝偻病。如果青少年和成人维生素D摄入不足，可发生骨软化症。

加大补充维生素D的主要依据是血液维生素D的水平。而评估血液维生素D状况的最可靠方法是检测血液25(OH)D的水平。如果怀疑孩子有佝偻病，应该取血样行25(OH)2D的水平测定，如果血维生素D水平低[25(OH)D<20ng/mL(50nmol/L)]或有佝偻病表现（临床症状、骨骼、以及生化证据）的儿童，需要加大维生素D3的补充。