肌酸缺乏综合征，会导致智力、发育等障碍

肌酸缺乏综合征(creatine deficiency syndromes,CDS)是一组影响肌酸合成及转运的先天性遗传代谢性疾病，其生化特点为脑肌酸缺乏，故也称大脑CDS。临床主要表现为发育障碍、智力障碍和语言障碍，可伴多动、癫痫、孤独症、行为问题及骨骼肌发育障碍等，胃肠道问题也是其常见临床特征。CDS可能是众多原因不明精神发育迟滞儿童的致病原因，目前该病缺乏流行病学数据，早诊断早治疗，可改善远期预后。

01CDS症状

CDS临床表现为精神发育迟滞、语言发育迟缓、癫痫、孤独症等特征，根据基因缺陷分以下3种类型。

1、GAMT缺陷

症状因个体存在明显差异，表现为轻至重度的精神发育迟滞、药物难治性癫痫，大部分重症患者伴锥体外系的运动障碍和基底节异常信号，也有临床表现类似Leigh样综合征和线粒体病，以及迟发型折刀样肌强直和肌张力异常运动障碍。

2、AGAT缺陷

2001年国外首次报道了3兄妹，临床表现发育迟缓和(或)智力障碍、语言发育延迟、孤独症行为，偶发癫痫和脑肌酸缺乏，通过补充肌酸治疗后病情恢复。另有报道一个14月大的女孩，临床表现为精神运动发育迟缓、重度语言障碍、生长发育迟滞和孤独症行为。2010年报道21岁和14岁的也门AGAT缺陷患者。两例均表现为发育迟缓，易疲劳和体重增加缓慢，分别有重度和轻度智力障碍。

3、SLC6A8缺陷

SLC6A8基因缺陷是常见的病因，主要临床表现为精神发育迟滞、语言发育迟缓、自闭行为和注意缺陷多动障碍。其它特征包括肌张力减退、关节过伸、运动障碍、身材矮小、脑萎缩、面部畸形和肠道症状。

02CDS病因

肌酸是一种自然存在于脊椎动物体内的含氮有机酸，为肌肉和神经细胞提供能量。肌酸除了具有能量储存和传输功能外，还可能是一种神经调节物质，3种影响肌酸合成、转运的基因缺陷均可导致脑肌酸缺乏，中枢神经系统受累导致各种病症。3种生化缺陷，分别为常染色体隐性遗传的精氨酸-甘氨酸脒基转移酶AGAT缺陷、胍基乙酸甲基转移酶（GAMT)缺陷以及X连锁遗传的肌酸转运体（CRTR/SLC6A8)缺陷。^[1]GAMT、GATM编码基因分别定位于常染色体19p13.3和15q15.3,SLC6A8基因定位于Xq28。

03CDS检查

1、H-MRS检查

脑氢质子MRS(H-MRS)CDS脑H-MRS成像可显示肌酸信号明显降低，仍需进行代谢筛查和分子遗传学分析。虽然MRI手段已成为临床精神发育迟滞和神经系统疾病常用的检查方法，但仍不提倡H-MRS作为CDS首选筛查手段。

2、代谢筛查

尿液胍基乙酸和肌酸／肌酐比值测定可用于所有类型CDS筛查。对SLC6A8基因缺陷女性杂合子肌酸/肌酐比值指标不够灵敏,不能作为女性SLC6A8缺陷杂合子筛查依据。

3、功能试验和酶学诊断

利用成纤维细胞和(或)淋巴母细胞或表达系统进行功能试验和(或)酶学诊断法有助于在功能范畴内确定诊断。

4、DNA诊断

对CDS相关的GAMT、GATM及SLC6A8基因突变分析可用于本病的基因诊断。对于部分缺乏灵敏生化标志性指标的AGAT和SLC6A8基因缺陷，该项技术有助于诊断出更多的患者，尤其适用于SLC6A8基因缺陷的杂合子女性。

04NBCCS治疗

1、GAMT缺陷

口服肌酸替代治疗可有效补充脑肌酸，约70％患者可恢复正常。常用肌酸为300~400mg／(kg·d)，分3~6 次服用。该方法单独应用可解除锥体外系症状，显著改善癫痫发作。合并限制精氨酸饮食治疗可帮助减少胍基乙酸的积累，减少高浓度胍基乙酸神经毒性作用。早期联合治疗可显著改善远期预后。

2、AGAT缺陷

口服补充肌酸300～400mg／(kg·d)可有效恢复脑肌酸库，提高异常的发育评分，早期诊断与治疗可显著改善预后。

3、SLC6A8缺陷

SLOWS基因缺陷患者用肌酸治疗无效，用肌酸、精氨酸和甘氨酸联合治疗可延缓男性患者病情进展，使女性杂合子症状改善。患儿严重胃肠道表现较前发生频繁，对症支持治疗后症状可暂时缓解，目前尚未出现癫痫发作。大脑肌酸缺乏可过早出现智力缺陷、进展性认知减退，因此早诊早治很重要。

05相关药物

肌酸、鸟氨酸、苯甲酸钠

06部分诊疗机构

北京大学第一医院

杨艳玲

主任医师，教授

擅长:遗传代谢性疾病的诊断与治疗。

出诊科室：小儿神经内科

出诊时间：周五全天、周三全天

时间变动以科室公布为准

上海交通大学医学院附属新华医院

顾学范

主任医师、教授、博士

擅长：小儿内分泌疾病：矮小症、肥胖症、性早熟、两性畸形、甲状腺和肾上腺病疾病；遗传代谢病：智能发育落后和多发畸形。

出诊地点：儿童内分泌科

出诊时间：周六上午、周一下午、周三上午

时间变动以科室公布为准

07日常注意事项

1、日常管理中在长期服用肌酸的同时，还要根据身体情况控制精氨酸类饮食，同时补充不含精氨酸的氨基酸混合剂以满足机体的营养需求。

2、CDS是遗传性疾病，患者家庭再次生育要做好产前诊断和相关检测，避免患者儿出生。

3、CDS需早诊早治，从新生儿期开始补充肌酸治疗干预，可显著改善远期预后。