胃癌免疫治疗进展及挑战概述

晚期胃癌是造成我国人民，乃至全人类痛苦和死亡的主要恶性肿瘤之一。尽管联合化疗取得了一定的进步，胃癌患者的生存率仍然难以令人满意。越来越多的证据表明免疫疗法为晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和难治性霍奇金淋巴瘤等癌症带来的获益，免疫治疗在胃癌中也获得了愈加广泛的应用并被寄予厚望。

当前有大量临床试验，使用免疫治疗的单一疗法或免疫联合化疗来试图提高胃癌患者的治疗效果，显示了对胃癌的自然病程的积极影响，改善一部分胃癌患者的预后，并获批作为晚期胃癌的标准化一线、以及后线治疗。这里简单梳理胃癌相关的四种类型的免疫疗法的基本原理和进展，并分析目前免疫治疗面临的挑战。

- 免疫检查点抑制剂

- 过继细胞疗法

- 嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法

- 肿瘤疫苗

在过去的几年里，对胃癌免疫机制的更好理解极大地促进了新型免疫疗法的发展。 ICI 可以有效地中断免疫检查点的相互作用，通过激活宿主的免疫系统来破坏肿瘤细胞。

2011 年，ipilimumab单抗作为第一个ICI获批治疗黑色素瘤。ICI主要有三种类型，抗 PD1、抗PD-L1 和抗 CTLA4 抗体。激活的免疫细胞可以表达 PD-1，肿瘤细胞表达PD-L1，PD-L1与PD-1结合导致免疫细胞凋亡和免疫抑制。

另一方面，CTLA-4 蛋白可以与 B7-1/B7-2 以高亲和力相互作用，导致 CD28 信号通路抑制，这在 T 细胞活化中起关键作用。

（胃癌免疫治疗临床研究）

（本图片引用自：Front. Immunol., 01 July 2022 Sec. Cancer Immunity and Immunotherapy；https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.948647）

部分胃癌细胞表达具有高免疫原性的特异性新抗原，从而激活人体免疫系统。通过这种方式，可以识别和破坏癌细胞。然而，癌细胞可以产生抑制因子，包括淋巴细胞激活基因 3 (LAG-3)、TGF-β、前列腺素 E2 和 IL-10，它们能够抑制免疫反应，从而逃避免疫系统的检测和清除。对于免疫系统无法检测和响应的患者，过继细胞疗法能够成为治疗晚期胃癌的有效策略。过继细胞疗法利用各种免疫细胞，包括肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)、淋巴因子激活的杀伤细胞和细胞因子诱导的杀伤 (CIK) 细胞来诱导有效的免疫清除癌细胞。

CAR-T 细胞是专门为表达合成受体而设计，这些受体可以诱导 T 细胞检测特定的癌症抗原，从而通过宿主的免疫力破坏肿瘤细胞 。生物标志物，如密蛋白 18.2 (CLDN 18.2)、人表皮生长因子受体 2 (HER2)、粘蛋白 1、自然杀伤受体组 2 (NKG2D)、上皮细胞粘附分子 (EpCAM)、间皮素 (MSLN) 和癌胚抗原 (CEA) ) 在胃癌的诊断和功能中发挥重要作用 。研究表明，CAR-T疗法可有效靶向上述生物标志物治疗晚期胃癌。

靶向B7-H3和CDH17的CAR-T细胞在癌症治疗方面也取得进展。临床研究表明，B7-H3在晚期胃癌患者的肿瘤组织中过度表达。 B7-H3 特异性 CAR-T 细胞的抗肿瘤作用已在晚期胃癌患者中进行了评估，并显示出对胃肿瘤细胞的细胞毒性。

CDH17 是胃肠道腺癌的生物标志物，在 CA2 依赖性粘附开关和 Wnt 信号传导中起关键作用。靶向 CDH17 的 CAR-T 细胞的最新进展揭示了这种新型免疫疗法是晚期胃癌有可能成为安全有效的新治疗选项。在小鼠模型中使用胃肠癌异种移植物的临床前研究表明，CDH17CART 疗法对晚期胃癌具有很强的效力，对正常胃肠道上皮细胞没有明显毒性。

晚期胃癌的另一种新型免疫疗法是癌症疫苗，它可以在体内激活针对肿瘤细胞的免疫反应。研究最多的癌症疫苗是 mRNA 疫苗，它携带抗原的遗传信息，可以迅速将其转化为蛋白质以诱导免疫反应，从而破坏癌细胞。研究表明，与传统化学疗法或靶向疗法相比，mRNA 癌症疫苗显示出强大的功效和较轻的副作用。此外，在初步临床试验中，癌症疫苗与顺铂和 5-氟尿嘧啶等化学疗法的组合对肿瘤细胞的细胞毒性显著增强。

HLA-A24 和 HLA-A2 肽的临床研究检查胃癌患者的外周血单核细胞的数量，发现50% 的接受癌症疫苗治疗的患者体液和细胞免疫反应增强。

挑战

晚期胃癌免疫疗法的发展已显示出优于传统疗法的巨大优势。然而，免疫疗法在晚期胃癌中的临床应用仍然存在诸多挑战，诸如，临床疗效仍需提升，免疫逃避等问题仍然阻碍免疫疗法在晚期胃癌中的广泛应用，ICIs、癌症疫苗和CAR-T疗法的副作用和毒性仍难以预估，有些毒副作用甚至可能是致命的。克服这些挑战的新策略将涉及结合 CAR-T 疗法和 ICI，利用免疫调节剂等来避免免疫抑制。我们相信，开发新型免疫疗法可能会为晚期胃癌的治疗提供启示。

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