陈洁教授：胰腺神经内分泌瘤肝转移综合治疗策略

胰腺神经内分泌瘤（pNENs）是起源于胰腺神经内分泌细胞的一类复杂的异质性肿瘤，按临床症状可分为功能性（占30%~40%）和非功能性，按流行病学特征可分为散发性和遗传性，按组织学特征可分为G1/G2/G3神经内分泌肿瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC）。

临床中，高达32%~77%的pNENs患者诊断时发生肝转移，肝转移往往是肿瘤进展最快的转移部位，为pNENs最重要的独立预后因素。A. Frilling等人将NENs肝转移分为3型：

简单型（Ⅰ型）：转移瘤局限于一叶或相邻两段，可行标准的解剖性切除，占20%~25%。

复杂型（Ⅱ型）：一叶为主，伴周围较小的、散在分布的卫星灶，但仍可外科处理，占10%~15%。

弥漫型（Ⅲ型）：为两叶弥漫分布的转移瘤，通常无法手术干预，占60%~70%。

△A. Frilling等提出的神经内分泌瘤肝转移分型

G1/G2 pNET主要有四种不同的Ⅲ型肝转移表现：①富血供，边界清，中等大小；②富血供，边界不清，呈“满天星”分布；③富血供，边界清，大团块状；④乏血供，边界不清，呈“满天星”分布。

从2016年的ENETS指南和2018年的NCCN指南来看，对于转移性NET患者，主要建议先进行药物治疗或观察，药物治疗无效后才考虑局部治疗。然而，分析NET的一些经典药物临床研究，可以发现肝转移负荷会很大程度上影响药物疗效。

在SSA抗肿瘤生长的经典临床研究CLARINET中（Martyn E Caplin, et al.Endocrine,2021），肝转移负荷＞25%相较于≤25%的患者，PFS缩短一半（24.1 vs 50.8个月）。来自NET CONECT Network的回顾性研究（Elettra Merola, et al.Oncologist,2021）显示，SSA用于Ki-67＞10%的患者中，肝转移负荷≥25%的患者PFS同样比＜25%的患者更差（9.7 vs 15.0个月）。旨在建立SSA治疗预测模型的GETNE-TRASGU研究（Alberto Carmona-Bayonas,et al.J Clin Oncol,2019）发现，肝转移负荷大于50%是与SSA治疗PFS负相关的因素，而肝转移负荷小于25%是与SSA治疗PFS正相关的因素。来自法国的FOLFOX治疗进展期消化道分化良好NETs的回顾性研究（Paul Girot, et al.Neuroendocrinology,2022）发现，肝转移负荷大于50%是PFS不佳的预测因素。

上述研究表明，肝转移肿瘤负荷可显著影响药物治疗的生存获益，肿瘤负荷较高的pNENs患者药物治疗预后更差，可能需要对传统“先全身再局部治疗”的策略进行调整。

陈洁教授总结Ⅱ/Ⅲ型肝转移瘤介入减瘤策略：

（1）主要适用于G1/G2 NET或类癌/非典型类癌；

（2）功能性肿瘤需尽快控制激素分泌，欧美指南均推荐在药物治疗基础上尽早做局部减瘤治疗；

（3）无功能性肿瘤如果肝转移负荷过大，患者生存期明显缩短，药物治疗疗效差，也建议尽早做局部减瘤治疗；

（4）选择TAE减瘤时，建议采用永久性固体栓塞剂（聚乙烯醇颗粒PVA和40-120微米Embosphere）；

（5）肝脏肿瘤负荷30%~50%的患者影像学反应最佳，肿瘤负荷超过75%则需分次栓塞；

（6）肿瘤的大小、分布、血供、糖代谢可能与TAE疗效相关。

近年来的指南有所变化，2020版NCCN指南已经对肝转移外科治疗、消融、肝动脉栓塞的方式和指征等专门进行了阐释；2022年最新版的NCCN指南也指出，对于症状性、肿瘤负荷较高、显著进展性疾病患者，可以考虑将局部治疗提前至全身治疗之前。这些国际指南的变化与上述研究探索和临床实践经验是相符的。