仑伐替尼单药或者联合治疗胆管癌：未来或可期

目前，手术仍然是胆管癌（BTC）唯一的根治性治疗的手段。对于不能手术切除的胆管癌，一线标准治疗是吉西他滨和顺铂(GC)方案化疗。自从陆续有三款靶向药物获批肝内胆管癌二线治疗适应症后，更多的研究开始探索靶向药物治疗在胆道肿瘤治疗中的可行性。血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)在BTC患者中高表达，尤其是FGFR在调节BTC中的细胞增殖，迁移，侵袭和血管生成方面起着重要作用。先前的研究发现BTC患者有FGFR融合，并表明这些改变的存在预示着更有利的预后。这提示，靶向上述靶点的仑伐替尼可能在BTC的治疗中发挥作用。

最近有两项研究评估了仑伐替尼单药在治疗胆管癌中的地位。

研究一是一项开放标签的单臂研究，共纳入46名患者，其中肝内胆管癌（ICC）34例(82.9%)，肝外胆管癌（ECC）3例(7.3%)，胆囊癌（GBC）4例(9.8%)。23名患者先前接受了全身化疗(主要是吉西他滨联合顺铂或奥沙利铂)；5例(12.2%)患者也接受了放疗，11例(26.8%)患者接受了经肝动脉化疗栓塞，7例患者(17.1%)接受过射频消融术。

研究结果显示，在41例可评估肿瘤反应的患者中，没有病例达到完全缓解（CR），5例达到部分缓解（PR），27例疾病稳定（SD）。客观缓解率（ORR）为12.2% (95% CI: 1.7-22.7)， 疾病控制率（DCR）为78.0% (95%CI:64.8-91.3)。

中位疾病无进展生产时间（PFS）为3.8个月(95% CI: 1.3-6.3)，中位总体生生存时间（OS）为11.4个月(95%CI:6.6-16.2)。

在41例患者中，48.8% (n = 20)的患者在使用仑伐替尼后CA19-9浓度降低。使用CA19-9预测DCR的敏感性为59%，但特异性显著高于88.8%。

分析BTC组28例患者的基因突变数据。这些患者根据肿瘤反应分为两组：肿瘤体积减小组(n=15)和肿瘤稳定或增大组(“无反应”组，n=13)。BTC突变主要涉及TP53 (n = 10)、KRAS (n = 7)和DNMT3A (n = 5)。在IDH1、FGF19、RB1和BAP1突变患者中出现肿瘤缩小；NOTCH1、CDKN2A、ARID2、EGFR、SETD2、PMS2、NTRK1、CCND1和ATM的改变在无反应的肿瘤患者中发现，而在肿瘤大小减少的患者中则没有发现。

研究二是一项单臂、多中心、开放标签的II期研究 (Study215，NCT02579616)。共入组26例不可切除BTC患者，这些病人都经历了一线GC方案化疗后疾病进展而选择仑伐替尼单药作为二线治疗。这些病人的原发肿瘤部位包括胆囊(n=10)、肝外胆管(n=8)、肝内胆管(n=6)和壶腹(n=2)。所有患者每天口服一次仑伐替尼24mg。研究的主要终点为客观反应率(ORR)，次要终点包括总生存率(OS)、无进展生存率(PFS)、12周PFS率、疾病控制率(DCR)、临床获益率(CBR；CR+PR+SD[≥23周])及安全性。

研究结果显示，ORR研究者评估或者独立审查委员会评估均为11.5%，均为PR；DCR研究者评估或者独立审查委员会评估分别为84.6%vs 46.2%；CBR分别为38.5% vs 23.1%。PFS：3.19 vs 1.64个月；12个月PFS率：72.2% vs 44%。mOS为7.35个月。

图：26例病人仑伐替尼治疗后肿瘤的直径变化。（A)研究者评估,(B）独立审查委员会评估. ^aOne patient was assigned a BOR of “unknown” by IIR and was excluded from this analysis. BOR, best overall response; IIR, independent imaging review; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease

从这些研究结果可以看出，仑伐替尼作为一种口服多激酶抑制剂，其针对VEGFRs 1-3、FGFRs 1-4、PDGFRα、RET和KIT的活性，在BTC的治疗中起着可以预期的效果，尤其对于一线治疗后进展的BTC患者，考虑到患者的体能和肝功能状态等诸多因素，仑伐替尼是相对比较可行的选择，但其对BTC最终的疗效尚需要大规模的前瞻性随机对照试验来进一步证实。