小细胞肺癌的免疫治疗已经进入百花齐放，百家争鸣的时代

小细胞肺癌约占支气管源性肺癌的15%-20%，，是肺癌中侵袭性最强的亚型，分为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和（广泛期小细胞肺癌）ES-SCLC。小细胞肺癌的特点是恶性程度高、转移早、疾病进展迅速，总体预后不良。小细胞肺癌确诊时，肿瘤处于局限期的患者约占30%，其余处于广泛期，当肿瘤扩散到锁骨上区以外时即为广泛期。 相较于其他类型的肺癌，小细胞肺癌有更好的化疗及放疗疗效。但因为小细胞肺癌确诊时肿瘤很可能已经广泛扩散，小细胞肺癌往往很难治愈。近些年，免疫检查点抑制剂的出现，为ES-SCLC领域的治疗带来新希望，现在和大家盘点一下有关PD-1和PD-L1在一线治疗的研究情况。

小细胞肺癌的免疫治疗已经进入百花齐放，百家争鸣的时代

折戟沉沙铁未销

PD-1 药物（纳武利尤单抗及帕博利珠单抗）率先在晚期的小细胞肺癌治疗中取得适应症，但也分别于 2020 年及 2021 年被 FDA 撤回应用于广泛期 SCLC 一线治疗的适应症。 在CheckMate-451 和 CheckMate-331 试验当中，纳武利尤单抗并没能达到总生存期的理想终点。 CheckMate-451 研究是一项全球、双盲、III 期临床研究，旨在探讨纳武利尤单抗 ± 伊匹木单抗用于一线化疗未进展 ES-SCLC 患者的维持治疗是否会改善 OS。研究结果显示：三组的 OS 没有显著差异（9.2 个月 vs. 10.4 个月 vs. 9.6 个月），1 年 OS 率也相似（41% vs. 44% vs. 40%）。各等级治疗相关不良事件的发生率为：联合治疗组为 86%（52%），纳武利尤单抗组为 61%（12%），安慰剂组为 50%（8%）。 CheckMate-331 是一项开放、随机的 III 期临床，主要针对一线铂类化疗后复发的 ES-SCLC 患者，使用纳武利尤单抗与标准化疗方案的对比试验。在这项纳入 569 例患者的大型研究中，56% 的患者为铂类敏感复发，但主要研究终点 OS 在两组之间仍然是阴性的结果（7.5 vs. 8.4 个月, HR = 0.86），PFS 在纳武利尤单抗组在数值上甚至更差（1.4 vs. 3.8 个月; HR = 1.41），ORR 在两组之间相似（13.7% vs. 16.5%），但反应持续时间在 ICIs 组更优（8.3 vs. 4.5 个月）。 2020 年 12 月 30 日，百时美施贵宝公司发布公告，撤回了纳武利尤单抗治疗 ES-SCLC 适应证。

KEYNOTE-604 研究比较的是帕博利珠单抗联合标准化疗（卡铂或者顺铂 / 依托泊苷）与安慰剂联合标准化疗一线治疗 ES-SCLC 的疗效和安全性。这项研究中 453 例患者被随机化，帕博利珠单抗联合化疗组为 228 例，安慰剂联合化疗组为 225 例，两组分别有 223 例和 222 例接受了至少 1 剂研究治疗。帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组 mPFS 分别为 4.8 个月和 4.3 个月（HR：0.75）；mOS 分别为 10.8 和 9.7 个月（HR：0.80 ， P = 0.0164），但是最终的 OS 没有满足预设的 P = 0.0128。两组患者的 12 个月 OS 率分别为 45.1% 和 39.6%，24 个月 OS 率为 22.5% 和 11.2%，帕博利珠单抗联合化疗组在 OS 率方面具有优势。在 ORR 方面，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组分别为 70.6% 和 61.8%，mDOR 分别为 4.2 个月和 3.7 个月。在KEYNOTE-604 的研究中，该研究结果表明达到 PFS 的主要研究终点， OS 的主要终点无统计学意义。基于 KEYNOTE-604 研究数据，2021 年 3 月 2 日，帕博利珠单抗与 FDA 协商主动撤回其 SCLC 适应证的审批申请。

长风破浪会有时

IMpower133研究显示，阿替利珠单抗联合化疗首次将小细胞肺癌患者的总生存期延长至超过12个月，而且疗效持久，18个月时生存率超过三分之一。阿替利珠单抗联合化疗还可显著降低疾病进展和死亡风险 (PFS:5.2 vs 4.3个月;HR=0.77；OS:12.3 vs 10.3个月;HR=0.70)。

而CASPIAN研究对比了度伐利尤单抗+EP化疗和单纯EP化疗一线治疗ES-SCLC的疗效与安全性。与EP组相比，度伐利尤单抗+EP组持续显示出总生存（OS）显著改善：HR 为0.71（95%CI 0.60-0.86；p=0.0032），度伐利尤单抗+EP组与EP组的中位OS为12.9个月 vs 10.5个月；2年OS率为22.9% vs 13.9%；3年OS率为17.6% vs 5.8%.

在 SCLC 免疫治疗的探索中，最初的两款 PD-1 相关药物获得 FDA 的加速获批，但在后期的临床试验中，纳武利尤单抗及帕博利珠单抗均未达到研究预期，从而撤出 SCLC 的治疗。 虽然 SCLC 的免疫治疗在 PD-1 相关药物的应用上遭到了打击，但是在其后的 PD-L1 相关药物（阿替利珠单抗和度伐利尤单抗）上大获成功。这两场胜利为 SCLC 患者建立了一种全新的治疗模式，并最终使得 SCLC 患者获益。

一枝红杏出墙来

2022年AACR会上公布的CAPSTONE-1研究是程颖教授、王洁教授领衔的一项评估阿得贝利单抗或安慰剂联合依托泊苷和卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。

阿得贝利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组 中位OS分别为15.3个月和12.8个月（HR 0.72，95%CI 0.58-0.90)。 1年OS率为62.9%vs 52.0%，2年OS率为31.3%vs 17.2%。独立评审委员会（IRC）评估的 无进展生存期（PFS）为5.8个月vs 5.6个月，6个月PFS率分别为49.4%和37.3%，12个月PFS率分别为19.7%和5.9%，ORR分别为70.4%和65.9%，DoR分别为5.6个月和4.6个月。

CAPSTONE-1研究的结果于2022年5月14日荣登《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志，这也是中国学者在小细胞肺癌领域取得的历史性突破性研究成果。

万紫千红总是春

2022年9月27日，由程颖教授牵头的国际多中心3期临床研究——ASTRUM-005研究，发表在全球四大顶级医学期刊之一的《美国医学会杂志》（JAMA）上，成为全球首个登上JAMA主刊的小细胞肺癌免疫治疗临床研究。

ASTRUM-005是一项在既往未接受过治疗的ES-SCLC患者中比较斯鲁利单抗联合化疗及安慰剂联合化疗的临床有效性和安全性的随机、双盲、国际多中心、Ⅲ期临床研究，在中国、土耳其、波兰、格鲁吉亚等多个国家共开设128个试验中心，共入组585例受试者。截至2021年10月22日，本研究共入组的斯鲁利单抗组（n=389）和安慰剂组（n=196）中位随访时间为12.3个月。斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为15.4个月（95% CI 13.3–NE）和10.9个月（95% CI 10.0–14.3），风险比（HR）为0.63（95% CI 0.49–0.82；p＜0.001）。两组的24个月总生存率分别为43.1%和7.9%。

斯鲁利单抗组及安慰剂组经独立影像评估委员会（IRRC）依据RECIST v1.1评估的中位PFS分别为5.7和4.3个月（HR 0.48，95% CI 0.38–0.59）。

ASTRUM-005研究结果标志着斯鲁利单抗有望成为全球首个一线治疗SCLC的抗PD-1单抗，并为SCLC患者提供全新的治疗选择。

在目前广泛期小细胞肺癌的治疗中，安罗替尼在中国已获批用于SCLC三线及以上治疗，安罗替尼或PD-1抑制剂（派安普利单抗）+化疗一线治疗ES-SCLC的III期试验、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗的II期临床试验也在进行中，SCLC的治疗需求还远没有得到满足。

SCLC的免疫治疗既有PD-L1抑制剂，也有PD-1抑制剂，而哪个单抗将成为广泛期小细胞肺癌免疫治疗的王者，PD-1抑制剂斯鲁利单抗挑战PD-L1阿替利珠单抗的研究格外引人关注。对于小细胞肺癌免疫治疗来说，属于你们的时代到了！