骨痛是肿瘤重要信号

促进早筛早诊，多维度推进肿瘤防治

在人口老龄化的背景下，肿瘤防治有哪些值得关注的方面？

赵晖教授：随着人口老龄化，中国的肿瘤发病率也逐年增加。中国2018年统计数据显示，恶性肿瘤发病率随着年龄的增长而增加，60岁以上老年人就是肿瘤高发人群，80岁则达到发病高峰。中国老年人恶性肿瘤死亡率前5位分别是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌。

同时，我们也注意到中国肿瘤负担与国际数据呈现出不同的趋势。以期刊CA新近发布的美国2022癌症统计数据为例，从1990年代初开始，美国男性的癌症发病率和死亡率，以及女性癌症死亡率就普遍下降，美国女性的癌症发病率从2010年代中期开始稳定，近年略有上升，这可能与乳腺癌发病增加有关。从另一个重要指标来看，美国所有癌症的5年生存率从1970年代的49%增加到2017年的68%，取得耀眼的成绩。

而控制发病率、积极提高生存率也是中国肿瘤防控需要努力的方向。这需要从国家战略、社会多方协作、早筛推广、治疗技术和理念改进，以及科普推广和大众生活习惯改善等多维度来共同推进。

以早筛为例，国际上已经形成多个癌种的筛查建议共识，包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌等等，但重点和挑战是更广泛落实这些筛查措施。早筛早诊是我们力求做到的。而目前实际临床中，尤其是上海六院肿瘤内科以转移性骨肿瘤为特色的情况下，原发部位的常见、经典症状（如肺癌的咳嗽、咯血，胃癌的胃痛、便血）并不多，更多是以骨转移后的骨痛、行动困难前来就诊，这也从侧面体现了早筛早诊的挑战。

走出骨转移“困境”

大多恶性肿瘤患者在确诊时已为晚期，而骨骼是常见的转移部位之一，转移性骨肿瘤有哪些临床特点？

赵晖教授：中国相当多恶性肿瘤患者在发现时已经出现晚期症状，转移性骨肿瘤患者和潜在患者基数巨大，以乳腺癌、前列腺癌、肺癌的骨转移尤为高发。65%-75%的乳腺癌和前列腺癌、30%-40%的肺癌患者最终会发生转移性骨肿瘤。值得注意的是，有多达20%的患者以转移性骨肿瘤症状为首发症状来就诊，包括疼痛、下肢瘫痪等情况。

转移性骨肿瘤也是影响恶性肿瘤患者生存质量和医疗负担的一个突出问题。尽管中国尚无确切数据，但美国医疗数据显示，转移性骨肿瘤综合治疗成本占恶性肿瘤总体治疗成本约17%。

从临床特征而言，不同的转移性骨肿瘤均会发生骨相关事件（SREs）：骨痛、脊髓压迫、高钙血症、病理性骨折。其中脊髓压迫、病理性骨折是我们最为担心的问题，可能会带来截瘫、下肢瘫痪等。

针对这些特点，肿瘤患者如何更好早期预防转移性骨肿瘤、进行骨健康综合管理？

赵晖教授：首先，针对易高发转移性骨肿瘤的患者，进行早期筛查和监测。特别是乳腺癌、肺癌、前列腺癌患者，包括诊断时在中期的患者，进行骨扫描、针对疼痛部位进行专科性检查，可以更早发现转移性骨肿瘤。

其次，需要预防和治疗乳腺癌患者和老年患者的骨质疏松。乳腺癌患者由于生理因素和内分泌药物治疗因素容易出现骨质疏松，老年患者的骨质疏松患病率也更高，而骨质疏松所带来的骨骼微环境状态更容易发生转移性骨肿瘤。

第三，需要更新理念，以慢性病模式来管理转移性骨肿瘤。目前，临床上对肿瘤患者骨健康管理的重视程度还不够，往往到专科或上级医院就诊时已经处于极晚期，发生了不可逆性损伤，包括骨折、脊髓压迫等问题。化被动为主动，需要各级医院联动，共同实现肿瘤患者骨健康的早期、综合管理。

《恶性肿瘤骨转移临床诊疗专家共识》在2021年发布。根据海内外最近共识指南，转移性骨肿瘤的治疗目标主要是什么？规范治疗有哪些最新理念和进展？

赵晖教授：治疗目标主要包括缓解临床症状、提高生存质量，最终延长生存期。其中最重要的是延缓和预防骨相关事件的发生。

由于转移性骨肿瘤原发肿瘤不同、全身治疗的措施也各有不同，但不管哪种原发肿瘤，转移性骨肿瘤都应尽早开始抗骨吸收治疗。第三代双膦酸盐如唑来膦酸抑制骨质吸收的效应最强，相对安慰剂能将首次SRE的中位时间平均延迟2-3个月。创新药物地舒单抗是一种特异性靶向核因子-κB受体活化因子配体完全人源化的单克隆抗体，可阻止RANKL和其受体物质结合，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。与唑来膦酸治疗相比，地舒单抗可将患者首次SRE中位时间延长3-4个月。

局部治疗手段包括手术、介入、放疗等，在临床应用中存在一定的局限性，现有的治疗方案种类繁多，各自的适应症模糊不清，如何整合、规范转移性骨肿瘤转移的治疗就成了关键所在，需要在规范的多学科诊疗（MDT）的同时，亦兼顾患者的个体化治疗方案。

肺癌是中国人群最高发的恶性肿瘤，且确诊时约50%为IV期，骨转移是主要的血行转移部位之一。近年来，肺癌骨转移诊疗有哪些重要进展？您团队有哪些探索成果？

赵晖教授：转移性骨肿瘤管理需贯彻在肺癌患者的治疗全过程之中。从全身治疗来看，目前靶向药物已经在肺癌骨转移患者的治疗中广泛应用，包括EGFR-TKIs，以及靶向ALK和ROS的药物；免疫治疗的临床应用也不少。此外，转移性骨肿瘤患者通常需要多学科团队的介入和讨论。

在精准治疗的基础上，我们建议对怀疑转移性骨肿瘤的患者积极进行活检，所秉持的概念是no meat no treat。二次活检非常重要，但转移性骨肿瘤的标本获取难度大，通常在部分专业医院才能够进行。同时，对骨组织进行脱钙与生物信息处理也是一大技术难点。过去采用的强酸脱钙会导致假阴性发生率偏高，无法准确反映基因状态。我们团队采用改良的EDTA脱钙方式，在骨穿刺小标本上进行了尝试，结果显示EDTA脱钙处理的骨组织，其制作的切片能更高保留其生物信息，更适用于免疫组化分析和基因检测。

此外，我们团队在人工智能领域也进行了探索。脊柱稳定性的判断是指导治疗的关键，脊柱不稳定的患者应给予及时处理，但该评分系统专业性强，很多基层医师不能掌握，如错过最佳处理时机，患者可能出现不可逆的瘫痪，严重影响患者生活质量和生存期。目前我们应用人工智能已经开发出一款相对成熟的软件，可自动给出脊柱转移评分，评估脊柱稳定性，初步结果显示软件识别正确率相当于上海六院肿瘤内科主治医师，略低于放射科主治医师。我们的软件也是目前国际唯一一款针对转移性骨肿瘤脊柱稳定性评判的软件，期待后期的临床应用和推广能为患者带来更大帮助。

在常见转移性骨肿瘤的诊治中，最具挑战性的环节是什么？如何解决？

赵晖教授：转移性骨肿瘤的诊疗难点，最主要在于其来源的原发肿瘤种类繁多。在明确诊断原发病灶的环节，容易出现漏诊和误诊，这会严重影响患者的生存质量和总生存期，需要更多研究探索。

其次，大量转移性骨肿瘤患者入院就诊时的临床主诉是非特征性的，包括骨痛、双下肢麻木，导致初始就诊科室并不对口，在这个过程中造成诊断和治疗的延误，因此，优化诊疗流程也至关重要。

另一个重要问题是，转移性骨肿瘤的治疗复杂多样，不仅需要根据原发肿瘤来指导全身治疗，还应该规范进行局部治疗。这需要多学科协作综合治疗，把握治疗时机，同时避免过度治疗。

未来10年，这些进展有望改变肿瘤防治

您认为，未来肿瘤临床治疗最有希望产生突破性进展的领域在哪里？您对于该领域的期待有哪些？

赵晖教授：从目前热门领域来看，有三大方向。一是免疫治疗，包括CAR-T等细胞疗法、PD-(L)1单抗等免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗等，大量在研的临床研究正在取得进展。其次，随着生物信息学的进步，我们能够对患者进行更精准的分类，从而更好指导治疗。第三，人工智能辅助将在肿瘤治疗中发挥多方面的作用，包括在临床环节用于辅助诊断和患者管理，以及在基础研究中推动加快药物靶点的设计和筛选。

您认为产业界、医学界、患者群体以及政府各方应该如何高效协同，以更有效地推进该领域的研发及诊疗进展？

赵晖教授：一方面，从临床试验来看，目前作用于经典靶点的药物研发比较集中，形成了大量同类药物“狭路相逢”的局面，寻找更广泛的有效靶点，需要产业界、基础医学界和临床医学界的合作。另一方面，对于患者医疗数据分享和隐私保护，如何建立有效机制，在促进医学发展和患者权益方面寻找平衡，也需要跨界沟通与努力。

您认为未来10年健康老龄化领域，肿瘤防治领域会迎来哪些变化？能否为我们描绘一幅10年后的场景？

赵晖教授：畅想未来，我首先希望所有肿瘤患者可以早诊早治，已经确诊患者都可以实现规范治疗、并且在全网络监测下进行全程随访管理。其次，各级别医院各司其职，在患者治疗和管理上找到各自的角色和定位。第三，人工智能的赋能，为我们指引更清晰的研究方向，塑造更美好的诊疗未来。在上述多方面努力下，尽管完全攻克肿瘤仍有挑战，但希望中国患者的生存时间不断提高，达到或接近世界一流水平。

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