间质性膀胱炎的病因及发病机制

引起IC病因尚未明确，已经被提出的包括感染自身免疫/炎症、肥大细胞、膀胱氨基葡聚糖和上皮渗透性、神经支配、尿液异常和其他潜在原因。尽管缺乏确切的临床证据，但大量的研究证据表明IC是涉及神经、免疫及内分泌等因素相互作用而引发的综合征。

1、感染

尽管尿路感染的症候群及流行病学特点与IC的情况相似，但关于微生物和病毒感染与患者之间的确切关系仍没有得到证实。除了尿液及尿路上皮组织的细菌培养以外，检测尿液中是否含有过量的IgA或IG，以及通过PCR验证细菌16SrRNA基因或病毒基因的是否存在均证实微生物感染不是IC发病的直接原因。

然而复发性女性尿路感染能够通过多种因素造成女性膀胱的超敏症状，例如诱导尿路上皮细胞的凋亡、增加肥大细胞数量及降低上皮细胞钙黏蛋白等。因此，感染通常是诱发或恶化间质性膀胱炎的一个相关因素。

2、自身免疫/炎症

越来越多的证据表明，慢性炎症及自身免疫反应在IC的发展过程中十分重要。尤其是Hunner型IC患者的膀胱中显示有弥漫性的炎症，但其作用机制仍然未知。IC患者膀胱标本的组织学分析常显示肥大细胞浸润，血清中可以检出高浓度的促炎症细胞因子和趋化因子，水扩张后膀胱镜下的球状出血点，以及膀胱壁的侵蚀和变薄等。这些表现均提示了炎症在IC发病机制中的作用。

大量的研究报道表明，在间质性膀胱炎患者体内存在有自身免疫性抗体。起初在间质性膀胱炎患者体内检测出的自身抗体是抗核抗体，这与干燥综合征等全身性自身免疫性疾病的自身抗体谱是相似的。已有研究发现41.2%的IC患者同时患有自身免疫性疾病(其中27.5%患有一种类型的免疫性疾病，13.7%患有两种类型)；并且有37.3%的患者与变态反应性疾病相关。经膀胱匀浆免疫的小鼠能够发展成与间质性膀胱炎相似的免疫性膀胱炎。与正常人相比，膀胱上皮和黏膜下组织中更高数量的浆细胞、CD4⁺、CD8⁺等细胞及特异性IgE的增加也提示着部分间质性膀胱炎患者的发病机制。然而，在间质性膀胱炎的患者中还没有检测到特异的自身抗体。

(1)肥大细胞：溃疡性IC患者中有65%的患者有肥大细胞浸润，但在非溃疡型的IC患者中增加的并不明显。尽管在间质性膀胱炎的患者中肥大细胞计数增加，但是其增加对于间质性膀胱炎患者来说并不是特异的。

随着关于肥大细胞的重要性证据逐渐增多，提示肥大细胞在IC发病机制中处于核心部分：它们能够释放组胺、白三烯、5-羟色胺等炎性介质，并能够与免疫球蛋白E(IgE)抗体、其他炎症细胞及神经系统相互作用。

(2)膀胱氨基葡聚糖层和上皮渗透性：在研究 IC患者的尿路上皮组织分化中发现，尿路上皮细胞的形态学发生了改变。上皮细胞分化及稳态的改变主要体现在上皮细胞剥脱、IL-8低表达、细胞凋亡水平的上升伴增殖水平的下降；以及抗增殖因子(APF)、硫酸软骨素和紧密连接蛋白的异常表达。异常失调的尿路上皮能够导致上皮通透性的增加，进而产生高敏感性的膀胱症状。相反，在正常情况下其渗透性能够被氨基葡聚糖(GAG)替代或APF拮抗。

氨基葡聚糖(GAG)层是抵抗尿液，保护膀胱黏膜的一层化学屏障。其在膀胱内主要有两个功能：①防止细菌黏附膀胱壁；②以黏液的形式在尿液与膀胱壁中间形成一个屏障。若GAG发生功能障碍，膀胱壁的渗透性增加，渗透的尿液将会引起黏膜下的炎症，刺激感觉神经并引发尿频、疼痛等临床症状。然而，GAG发生障碍的原因仍是未知的。

3、神经性因素

神经系统异常是IC的重要病因，组织病理学显示膀胱壁有特征性的神经末梢增殖和慢性周围神经炎。IC患者的神经性因素主要有以下几种。

(1)交感神经活动增加：在IC的猫动物模型发现在脑桥核蓝斑(LC)中酪氨酸羟化酶免疫反应活性增加，表明交感神经活动增加。

(2)外周和中枢的感觉神经支配上调：IC患者膀胱显示TRPV1的上调，或NGF、ATP及前列腺素类的释放增加。膀胱组织和尿液中的NGF水平升高 NGF的过度表达导致神经元过度支配、神经过度活动与膀胱功能障碍。

(3)神经纤维密度增加：尿路上皮下TRPV1神经纤维的表达上调，TRPV1神经纤维密度与疼痛、尿频、尿急等症状密切相关。

(4)神经性炎症：肥大细胞产生的炎症介质如组胺、白三烯、5-羟色胺等与神经系统相互作用产生神经性炎症。

4、肌肉功能紊乱

IC患者GAG层或尿路上皮渗透性损伤或改变、逼尿肌中肥大细胞数量增多或NO水平、ATP比率改变等均可导致逼尿肌功能紊乱，引起类IC样症状。有盆腔手术史(特别是子宫切除术)及肛提肌疼痛的女性IC的发生率较高，表明盆底肌功能障碍也可能促进疾病症状的发展。

5、精神心理因素

IC患者常表现精神心理异常对患者社会心理功能及生活质量产生明显影响。患者的疼痛、睡眠障碍、抑郁、焦虑、压力，社交功能障碍和性功能障碍明显多于非IC患者。虽然这些症状在一些IC患者中可能是反应性的，但也有一些证据表明可能存在共同的生物学机制。亦有学者提出 IC/BPS可能是影响膀胱和其他躯体/内脏器官的超敏感性疾病家族的成员之一，是全身性系统疾病中的一部分。

6、其他潜在因素

IC常合并有纤维肌痛、肠易激综合征、慢性疲劳综合征、干燥综合征、慢性头痛和外阴痛等，机制尚不清楚，可能是全身性系统疾病中的一部分。IC的女性常有子宫切除、剖宫产、早产、死产或流产等病史，提示盆腔手术可能触发症状的产生。尿液中的成分如钾离子可能会破坏膀胱的尿路上皮功能引起症状，如氯胺酮长期滥用产生 IC样症状，可能与氯胺酮及其代谢产物有关。IC患者发现黏膜下微血管密度的减少，且高压氧治疗可缓解IC的症状，提示组织缺氧可能是IC的病因之一。食用某些特定的食物或饮料通常是加剧IC症状的原因之一，可见于52.7%~95.8%的患者，提示IC的病因可能存在更加广泛的因素，仍需进一步研究探讨。