III期非小细胞肺癌的外科治疗进展

肺癌是当今国内外发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。我国每年新发肺癌病例逾100万，俨然成为危害我国人民健康的重大疾病[2]。其病理分为两大类型：非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC），前者占85%。

对于NSCLC，根治性手术是唯一可能治愈的方法，早期特别是Ⅰ-Ⅱ期的NSCLC患者治疗效果较好，5年生存率可达到53%-92%，而Ⅲ期患者预后不理想，5年生存率只有15%-36%[3]。可手术或潜在可手术的Ⅲ期（N2）NSCLC是肺癌外科治疗的一个重点及难点，其疗效的优劣体现了肺癌治疗的综合实力，十分具有代表性。Ⅲ期N2患者具有高度异质性：具体可分为隐匿型、可切除、潜在可切除和不可切除，其最佳治疗模式一直存在争议。 多学科诊疗及围手术期辅助治疗均是该类患者治疗的指导方针。

本文针对可手术或潜在可手术的Ⅲ期N2患者的治疗，围绕传统、靶向及免疫的围手术期治疗进展做一些介绍。

一、放、化疗联合手术

INT-0139研究[4]对比了N2患者接受根治性CRT（chemoradiotherapy），及CRT联合手术治疗的治疗效果。结果表示放化疗联合手术治疗显著提高了PFS （29%vs19%，P=0.02），但OS无明显差异（3-yOS: 38% vs33%）。由于全肺较肺叶切除的患者的死亡率更高（22% vs1%），如需要进行全肺切除的患者应尽量选择根治性CRT治疗。

2019NICE指南[5]确定了潜在可切除的III期N2NSCLC的最佳治疗方案。他们对比了CRS（放、化疗+手术）、CRT（同步放化疗）以及CS（新辅助化疗+手术）三种方案。荟萃分析提示第4、5年的生存率在统计学上没有显著差异，但CRS显示更高生存率的趋势。CRS较CRT/CS有4.5个月的PFS的提升，且更少的3级以上不良反应的发生率。成本-效果建模分析提示，CRS比CRT/CS更加经济有效。

二、围手术期靶向治疗联合手术

EGFR-TKIs在术后NSCLC患者的辅助治疗的价值一直存在争议。由于前期未明确用药的合适人群，经历了BR19[6]与RADIANT[7]临床试验的失败，在SELECT[8]研究中，入组了ⅠA-ⅢA的EGFR突变患者，2年的DFS达到88%。而ADJUVANT（吉非替尼）研究首次证实了EGFR-TKI在Ⅱ-ⅢA(N1-2)的术后辅助治疗的有效性，虽然OS无明显差异，但术后TKI辅助组的PFS显著优于化疗组。在针对ⅢA期的患者的EVAN研究中，术后辅助靶向治疗更是体现了其延长生存的优越性（5-y存活率84.8% vs51.1%，P=0.0015）。然而在同样针对Ⅱ-Ⅲ期的术后辅助靶向治疗与化疗相比较的IMPACT（吉非替尼）研究中，无论是DFS（5-y 31.8% vs. 34.1%）或OS（5-y 78% vs. 74.6%）均未见统计学差异。而在ADAURA研究[9]中与安慰剂对比应用奥希替尼进行术后辅助治疗2年DFS显著延长（2-yDFS：90% vs44%, HR=0.17，P＜0.001），特别值得一提的是奥希替尼对CNS的保护作用，奥希替尼组中随访2年98%的患者未出现脑转移，而在安慰剂组这个比例只有85%（HR=0.18）。

在新辅助治疗方面，CTONG1103研究[10]报道了应用厄洛替尼新辅助治疗ⅢA-N2的NSCLC较化疗具有更长的PFS（21.5m vs 11.4m，HR=0.36，P＜0.001），但OS（42.2m vs 36.9m，P=0.513）无统计学差异。另一项小样本2期临床研究[11]应用吉非替尼新辅助治疗Ⅱ-ⅢA期可手术的NSCLC提示54.5%的ORR，24,4%的MPR，以及33.5m的中位PFS，研究提示达到MPR的患者具有更好的生存。鉴于奥希替尼在辅助治疗中的卓越表现，我们也期待其在新辅助患者中的疗效。

三、围手术期免疫加化疗联合手术

围手术期的免疫治疗，特别是术后辅助免疫治疗的有效性一直颇具争议。IMpower010研究是首个证实NSCLC患者含铂化疗辅助治疗后继续肿瘤免疫（PD-L1抗体）辅助治疗可改善DFS的3期研究，在完全切除和辅助化疗后继续阿替利珠单抗辅助治疗显示，在PD-L1TC≥1%的Il-IIIA期患者(HR，0.66；95% CI：0.50-0.88)和全部随机分组的Ⅱ-IIIA期患者(HR，0.79；95% CI：0.64-0.96)中获得具有统计学意义的DFS获益，表明在PD-L1表达的肿瘤患者中具有充分临床获益。

新辅助免疫单药、免疫双药或联合含铂双药加手术的方案在中早期的NSCLC中则取得良好的疗效。最初的CheckMate159探究新辅助免疫的安全性及对外科手术的影响。随后探讨了不同用药组合在NSCLC新辅助治疗的有效性及安全性，发现似乎免疫联合含铂双药的新辅助方案能够获得较好的ORR和MPR，但可能因肺门纤维化等因素增加外科手术的难度。Ⅱ期临床试验NADIM研究（n=41）报道了免疫加化疗加外科手术可获得86.4%的MPR，71.4%的pCR。新近公布的IIIA期临床试验CheckMate816研究（n=358）则较为全面的阐释了免疫新辅助对疗效和对外科手术的影响，发现与单纯新辅助化疗相比，新辅助免疫联合化疗最终获得的MPR（36.9%vs8.9%）与pCR（24.0%vs2.2%）均更高。 除了应用PD-1抗体联合化疗，新辅助PD-L1抗体联合化疗也表现出不俗的治疗效果，SAKK16/14研究[12]中，应用PD-L1联合化疗新辅助加手术治疗ⅢA-N2的NSCLC，62%的患者达到MPR，1年的EFS（event-free survival）率为73%。

众所周知，N2纵隔淋巴结转移，预示着血液中高概率存在微转移，新辅助治疗模式的理论依据是尽早清除血中微转移，提高肿瘤完全切除和治愈率，最大限度切除肿瘤，最大限度保留正常组织，同时新辅助治疗是最佳的体内药敏试验。因此，新辅助免疫联合化疗加外科手术被认为是一种高效、低毒的治疗方式，且不对外科手术造成负面的影响，是目前较为合理的组合模式，很可能成为未来驱动基因阴性的中晚期可手术的NSCLC患者的标准治疗模式，特别是ⅢA-N2甚至部分潜在可切除的ⅢB期患者[13]。

四、小结

可手术或潜在可手术的Ⅲ期NSCLC主要包括ⅢA和部分ⅢB期患者，他们具有高度的异质性，治疗困难，疗效不佳，MDT是其主要的诊疗方式。针对其是否存在驱动基因、PD-L1的表达情况，可通过围手术期的放化疗、靶向治疗或免疫联合化疗的新辅助模式再视其疗效联合外科手术，是目前较为有效的治疗方式。

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