只要抽血，就能更精准地检测肿瘤复发！——ctDNA-MRD技术精讲

在我国，肺癌是死亡率最高的癌症。中国肺癌每年新增病例约78.7万人，每年因肺癌死亡约63.1万人，死亡人数占所有癌症死亡的27.3%，是癌症中最难啃的硬骨头。

随着全民健康意识的提高，很多人提到癌症都听说过“三早策略“，即早筛查早诊断早治疗，但是，医生要在这里还要补充另一个重点，不但要早筛早诊早治，治疗后还要按时复查。

复查，目的就是监测肿瘤有无复发、转移等进展情况。每一位做过肺癌手术的患者，医生都会建议他们每3-6个月复查一次，一般我们会复查肺部CT、腹部彩超和肿瘤标志物，有些患者还会复查骨扫描和全身PET/CT，通过这些检查可以对肺脏局部和全身进行评估，警惕肿瘤复发或转移。

据不完全统计， I-III期非小细胞肺癌通过根治性切除术后总体复发率约为14%-41%，其中I期非小细胞肺癌约15%-18.5%的患者会出现复发，患者越早发现肺癌，术后复发率就越低。

目前，CT、B超、核医学等影像学检查是监测复发的首选方法，就是通过各种影像设备给人体“拍照”，影像科医生用眼睛去寻找可疑的复发或转移病灶。但这些影像学方法也存在着诸多局限性：

1. 病灶必须发展到肉眼可识别的大小才能被影像科医生识别；

2. 人体系统繁多复杂，有时可能连照相机都不能很好的捕捉到复发的微小病灶。

抽血测肿瘤标志物——用机器代替人眼去判断是否复发似乎是一种更好的方式。但目前临床使用的肿瘤标志物特异性不强，除了肿瘤复发之外，服用其它药物、过度运动、饮酒、甚至熬夜都会影响肿瘤标志物的数值大小。

因此，科学家们年复一年、日复一日地思考并研究：人体血液中，有没有真正可以精准预测肿瘤复发的肿瘤标志物呢？

终于，我们找到了一个新的答案——“ctDNA-MRD检测技术”。

想要搞懂这个技术，我们要先从一个新的角度去理解肿瘤。现代医学认为：肿瘤，是机体细胞在基因水平发生病理改变而异常增殖形成的新生物。就是说，正常细胞由于环境影响和自身年龄的增长而出现基因水平的变异，从而发生癌变，异常增殖形成恶性肿瘤。从基因和分子角度去理解肿瘤，是现代医学发展的必然方向。

上个世纪九十年代，科学家们就发现肿瘤细胞在破碎、裂解的过程中，可以向血液中释放正常细胞所不具备的异常DNA小片段， 即循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）——这一特点为精准识别肿瘤复发提供了关键基础。

但是，人体除了肿瘤细胞，正常细胞也会破裂溶解，也会向血液中释放DNA片段，即循环游离DNA（circulating free DNA, cfDNA）。而且cfDNA片段数量远远大于ctDNA。当时的科学条件，在海量的cfDNA中寻找ctDNA简直就是沧海一粟、大海捞针，使得这项技术沉寂多年。

ctDNA与cfDNA 文献doi: 10.1186/s12943-022-01505-z

但科学家没有放弃，随着这项技术的深入研究，近十年终于出现了能够精准识别血液中ctDNA的检测技术终于初露锋芒，这就是ctDNA-MRD检测技术。

MRD，即minimal residual disease/molecular residual disease，微小残留病灶，是指经过治疗后，传统影像学方法尚不能发现的微小肿瘤病灶。这些肿瘤细胞由于仍然存在裂解、释放ctDNA等现象，可以被检测技术精确捕捉，从而提前预警肿瘤复发风险。在影像学尚不能发现的阶段，提前预警复发风险，提前发现复发、治疗复发，是这项检测技术最大的优势所在。全世界科学家和医学工作者都迫不及待地将其投入到临床实践之中。

在我国，四川华西医院胸外科的刘伦旭教授在Clinical Cancer Research上发表了一项前瞻性临床研究，共纳入330名I-III期非小细胞肺癌，在手术前、手术后3天以及术后1个月分别抽取血液标本检测其ctDNA水平。

研究发现：

术后ctDNA阳性患者（不论是术后3天还是术后1个月）的复发风险比阴性患者高11倍！同时，ctDNA-MRD检测发现复发的时间比传统影像学检查提前273天！——充分证实了ctDNA在复测复发中的有效性和超前性！

进一步的分析显示，针对术后ctDNA阳性患者开展术后化疗可以有效延长生存（死亡风险下降70%），而针对术后ctDNA阴性患者开展术后化疗则会降低生存（死亡风险提高3倍）——ctDNA成为潜在指导术后化疗必要性的重要指标之一。换句话说，ctDNA阳性的患者，及早进行化疗预防复发；而ctDNA阴性的患者，是不是就可以不需要做化疗，经历化疗之苦了呢？

2021年6月，中国抗癌协会肺癌专业委员会就ctDNA-MRD检测技术进行了研究，随后出版了《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识 》指导该技术在临床的实践工作。ctDNA-MRD检测技术在国内的推广正在如火如荼的开展着。

1. ctDNA-MRD检测技术预测复发风险：

在动态ctDNA-MRD检测技术的随访支持下：

• 持续的ctDNA下降，提示治疗有效；
• 持续的ctDNA清零，提示病灶彻底清除；
• 持续的ctDNA上升，提示肿瘤负荷增多，复发风险增高。

而且，ctDNA相比传统影像学检查能更早预警复发，指导医生提前干预，达到肺癌复发的早诊早治！

2. 作为指导术后是否需要进行化疗、靶向或免疫治疗的重要指标。

在目前的治疗指南里，II期非小细胞肺癌患者手术之后需要进行全身化疗，预防肿瘤的复发和转移。而对于I期手术后持续ctDNA阳性的患者，是否需要提前进行化疗，而不是等待影像学结果提示复发？而对于II期术后持续ctDNA阴性的患者，术后化疗是否还有必要？

这些都是足以改变目前肺癌治疗指南的重要问题。

ctDNA-MRD技术 文献doi: 10.1038/s41571-020-00457-x

任何一个新兴技术都存在局限性，ctDNA-MRD检测技术也并不是尽善尽美。

1.术后ctDNA检测需要随访检测，不能一劳永逸。研究发现，在复发患者中，只有41%的患者在术后2周内ctDNA即可出现阳性；而79%的复发患者是在坚持每3-6个月的复查过程中发现ctDNA阳性。换句话说，ctDNA虽然能提前影像学预警复发，但仅仅通过早期单次测量结果进行预测效果不佳，也需要动态随访观察，而且ctDNA检测价格不菲。

2.同时由于是一项新兴科技，ctDNA-MRD检测技术仍处于探索和推广阶段，指南规定只能作为临床推荐检测指标，并不能在临床中广泛普及应用，还需要长时间的临床实践去沉淀这项理论技术。

有的人会说，“从基因角度诊治癌症，真的有这么玄幻夸张么？”我们认为毫不夸张。

21世纪的医学，就是分子生物学、分子病理学欣欣向荣的时代，从分子角度理解癌症，是我们攻克癌症的必由之路。ctDNA-MRD技术，代表着医学未来发展的方向，尽管它目前看起来不可思议、羽翼未满，但我们相信它一定能在不久的将来爆发出惊人的能量，推动癌症治疗体系走向下一个里程碑。

ctDNA-MRD检测技术，是现代医学发展的大势所趋。

【参考文献】

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2. PET/CT都看不见的复发病灶，它却能发现。—— “郑正有词“ 微信公众号

3. Ignatiadis M, Sledge GW, Jeffrey SS. Liquid biopsy enters the clinic - implementation issues and future challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2021 May;18(5):297-312. doi: 10.1038/s41571-020-00457-x. Epub 2021 Jan 20. PMID: 33473219.

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5. 吴一龙,陆舜等，中国抗癌协会肺癌专业委员会,广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协作组.非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识[J].循证医学,2021,21(3):129-135.DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2021.03.001.