【规范与标准】复发性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识

摘要：凝血功能异常，尤其是血液高凝状态——血栓前状态（prethrombotic state，PTS）是导致复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）等不良妊娠结局的常见原因。抗凝和/或抗血小板治疗在RSA合并PTS患者的防治方面疗效肯定，但由于缺乏相应的规范，过度检查、过度治疗和超适应证用药等现象普遍存在。

在我国，目前将连续发生3次或3次以上在妊娠28周之前，胎儿体质量不足1000g的胎儿丢失定义为复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA），但专家们同时提出连续发生2次自然流产或生化妊娠即应重视并予评估。RSA病因复杂，目前已知的病因包括染色体或基因异常（包括胚胎染色体或基因异常和夫妻双方染色体或基因异常）、女性生殖道解剖结构异常、内分泌异常、母体免疫学异常及血栓前状态（prethrombotic state，PTS）等。近年来的研究显示，约有66%的RSA患者存在至少1项凝血系统的功能异常。患者体内存在凝血、抗凝血功能紊乱或者障碍等可导致血液中抗凝物质数量减少或功能下降，导致血液高凝状态，这种状态称为PTS。系列病例报告表明，PTS与RSA等不良妊娠结局存在密切关联。然而，由于缺乏RSA合并PTS的诊疗规范，临床实践中过度检查、过度治疗和超适应证用药等现象普遍存在。

PTS的定义及分类

PTS是指血液中的有形及无形成分发生某些病理生理变化，使得血液呈高凝状态，易于形成血栓的一种表现。PTS可引起全身血流动力学改变，导致全身血管血栓形成。妊娠时期的病理性血液高凝状态或高血栓栓塞倾向会导致胎盘局部的微血栓形成，进而发生胎盘的微血管梗阻，供血供氧不足，最终可导致胚胎或胎儿发育不良以及死胎等不良妊娠结局。有研究表明PTS与RSA密切相关。

APS是最常见的获得性易栓症，临床表现为典型的PTS，也是导致RSA常 见 的 自 身 免 疫 性 疾 病（autoimmune disease，AID）。HHcy是PTS的独立危险因素，可引起血管内皮细胞损伤，引起胎盘或子宫螺旋动脉血栓形成，引起胎儿供血不足。在严重的情况下，它会导致流产、胎儿死亡和其他不良妊娠结局。

PTS与RSA

·遗传性PTS：PTS的遗传因素存在显著的种族差异。在汉族人群中，蛋白C、蛋白S和抗凝血酶（antithrombin，AT）缺乏是最常见的遗传PTS类型 。大约50%的静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）患者是由于抗凝蛋白的三类缺陷造成的。

（1）抗凝蛋白缺陷：蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）是人体内的三种抗凝蛋白，参与维持凝血的动态稳态和机体的抗凝和纤溶系统平衡。

（2）APCR 和 FVL 基因突变：APCR是由于激活蛋白C无法有效地水解和灭活凝血因子Ⅴa和Ⅷa，导致凝血酶原复合物和凝血酶的产生增加，使血液处于高凝状态。

（3）遗传性HHcy和MTHFR基因突变：同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）是蛋氨酸在蛋氨酸循环过程中产生的一种含硫氨基酸。

（4）凝血酶原基因突变：凝血酶原基因位于染色体11p11-q12上。

（5）纤溶酶原激活物的抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）升高：血浆组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogenactivator，t-PA）是血管内皮细胞合成的纤溶系统的主要生理激活剂，t-PA可将纤溶酶原转化为纤溶酶以分解并去除纤维蛋白凝块。

（6）凝血因子异常：妊娠期凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ 、Ⅹ 、Ⅻ和血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）显著升高，尤其是凝血因子Ⅶ可升高约10倍。

（7）异常纤维蛋白原血症 ：纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）主要在肝实质细胞中合成并释放到外周血中。

【专家观点及建议】针对遗传性PTS，2012年ASRM及2018年ESHRE指南均推荐对于RSA患者进行筛查；易栓症诊断中国专家共识（2012版）指出，中国人群最常见的遗传性PTS病因是抗凝蛋白缺陷，建议筛查蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ；2016 年中国 RSA 诊治专家共识对PTS的筛查是条件性推荐；2020版自然流产诊治中国专家共识推荐对RSA患者进行PTS筛查。

·获得性PTS：获得性PTS主要包括APS、AHHcy以及各种易导致血栓形成的结缔组织疾病，如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、长期控制不佳的高血压、糖尿病、慢性肾病、长期卧床休息、激素替代等。

（1）APS：APS是一种以血栓形成或病理妊娠为主要临床表现的AID。可分为原发性APS和继发性APS。

（2）AHHcy：营养失调、咖啡摄入、药物、肾功能受损、甲状腺功能异常、吸烟和高龄等因素都会引起 AHHcy；2020版自然流产专家共识推荐对RSA患者进行血清 Hcy检测，2020年同型半胱氨酸专家共识中推荐对Hcy、叶酸、维生素B和叶酸代谢基因4项进行检测，以明确病因，及早干预。

【专家观点及建议】（1）推荐对RSA患者常规筛查aPLs谱，首先筛查标准抗体，包括 LA、aCL 和 anti-β2GPⅠAb，至少间隔12周并且有2次以上阳性，才能诊断APS（推荐级别B，证据水平2a）；（2）推荐对高度怀疑APS，而标准aPLs阴性的患者，进行非标准aPLs的检测，包括抗β2GPⅠ结构域1抗体（推荐级别B，证据水平2b）、抗PS/PT抗体、抗PE抗体以及抗膜联蛋白A5抗体等；（3）推荐对RSA患者，常规进行血清Hcy检测，Hcy升高，为了明确原因可进行叶酸、维生素B酸、维生素B以及叶酸代谢基因等检测（推荐级别B，证据水平2c）；（4）AID和自身抗体异常与PTS：妊娠丢失或反复妊娠丢失可能是妊娠合并自身抗体阳性或AID的首发临床表现。

【专家观点及建议】（1）推荐对RSA患者常规进行相关自身抗体的筛查，包括ANA、可提取核抗原抗体（extractable nuclear antigens，ENA）、抗ds-DNA抗体、标准aPLs（包括LA、aCL IgG/IgM亚型、anti-β2GPⅠAb IgG/IgM 亚型）、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptid antibody，anti-CCP）、抗 中 性 粒 细 胞 抗 体（anti neutrophil cell antibody，ANCA）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb）、ESR、补体C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等（推荐级别B，证据水平2b）；推荐对RSA合并自身抗体阳性或自身免疫病者，常规进行凝血功能筛查（推荐级别B，证据水平2b）。

RSA合并PTS筛查与评估

针对RSA患者，2016年复发性流产诊治的专家共识推荐首先进行常用的凝血指标筛查，如PT、APTT、TT、Fg、D-二聚体等，有条件的实验室可根据病因开展不同的凝血项目检测甚至基因检测。

临床根据患者的病史、典型的临床表现即可进行诊断。

治疗及监测

·治疗：对于各种病因所致的PTS合并RSA患者，治疗目的在于减少或消除血栓栓塞事件的风险，减少流产以及各种产科并发症的发生，从而改善妊娠结局。针对PTS和自身免疫异常所致的RSA，目前认为使用抗凝和/或抗血小板治疗能明显改善妊娠结局。

·监测：对RSA合并PTS的监测包括对抗凝药物使用的监测、妊娠期母体的监测和胎儿的监测。在RSA合并PTS、自身免疫异常患者使用LMWH或LDA等治疗过程中需要严密监测相关指标，在保证抗凝或抗血小板效果的同时，以最大限度减少不良反应的发生。

总结：本共识检索国内外有关领域的文献，并进行筛选和分析，从PTS的定义及分类、PTS与RSA发生原因及机制、RSA合并PTS筛查、评估以及治疗及监测等进行了全面的梳理及归纳，形成本共识建议。对于临床上合并多种因素导致RSA的PTS的分析，本文未纳入讨论；抗凝药物使用时，对原发病因的治疗及剂量标准、停药时间和判断标准等未进行详细的说明，是本共识不足之处。随着人们对RSA的病因学及发病机制研究的不断深入，合并PTS诊治将获得更多的证据加以充实。本共识也将会不断更新和完善，期待所有的临床医师在未来临床实践中共同努力，为RSA合并PTS诊治的合理决策献言献策。