简述非小细胞肺癌的分类及治疗

肺癌是呼吸系统最常见的恶性肿瘤，在整个恶性肿瘤发病率中位居第一。肺癌可以分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占整体肺癌患者的80%~85%，可进一步分为鳞癌、腺癌、大细胞癌。非小细胞肺癌一般采用手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗这些多维度的手段进行治疗。可以说，随着目前医疗技术的进一步发展，非小细胞肺癌的治疗手段越来越多。小细胞肺癌占整体肺癌患者的15%~20%，而且大多数在就诊之初就处在广泛期，很难进行根治性手术治疗，目前主要是化疗、放疗，联合免疫治疗这种标准的治疗方式。

准确的分期是肺癌诊断、治疗及判断预后的重要因素。根据TNM分期，也即根据肿瘤病灶大小、淋巴结转移情况、远端转移情况，肺癌可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。其中Ⅰ期、Ⅱ期相对是早期状态，ⅢA期是可以手术的边缘分期，ⅢB期以后的患者一般称为中晚期，尤其到Ⅳ期的患者会出现远端转移而失去手术机会，所以ⅢB期以后的患者都需要内科进一步治疗。

早期肺癌患者一般症状不明显。目前随着体检以及各种筛查而发现的早期肺癌患者越来越多，也就是说这些没有症状的患者，可以考虑根治性的手术切除，术后根据整体的病理的情况来配合放化疗和免疫或者靶向治疗来进行后续治疗，以期患者能够获得一个比较好的生存获益。Ⅲ期患者可能需要多学科讨论，采取综合治疗的方法，包括新辅助治疗，包括手术前后辅助的化疗、免疫或者其他的放疗治疗，来使患者得到分期优化，进一步得到更好的预后。晚期患者的治疗手段比较多，包括化疗、放疗、免疫、靶向治疗等等。当然这都需要根据患者具体的病理情况、身体的状态、分子遗传学特征，进行个体化治疗策略的制定，使患者能够最大时间延长生存，控制疾病的进展速度，提高生活质量。

晚期肺癌一般是指ⅢB期以后的肺癌，肺癌常见的转移部位，包括肝脏、脑、骨、肾上腺、对侧肺，少见的一些转移包括皮肤、腺体，这都是比较少见的转移部位。肺癌一旦发生远端转移，就意味着病情已经超过了局部影响，更是超出了可以手术的范围，如果这个时候再进行手术，也仅仅是切除了肺内的原发病灶，并不能明显地降低患者体内的肿瘤负荷，远端转移病灶依然存在。这种手术一般称为姑息性减瘤手术，它以缓解一部分症状为目的，并不能使患者的生存期得到明显延长，所以对于晚期肺癌患者，并不适合手术治疗，而是要采取全身治疗为主的综合治疗。

对于非小细胞肺癌，尤其是肺腺癌的患者，总体治疗原则是有靶打靶，无靶免化。确定是否可以靶向治疗之前，需要进一步基因检测来明确患者是否有靶向用药的指征，同时根据检测的结果来综合决定患者进一步的治疗方案。肺腺癌患者在亚洲人群中有一个特别大的优势，就是EGFR敏感突变的患者相对占比较多，尤其在亚洲女性不吸烟的患者人群，它的突变概率能够达到60%以上。也就是说如果女性发现晚期肺腺癌，有很大一部分机会来使用EGFR-TKI来进行靶向治疗。目前靶向治疗的用药选择也比较多，从一代最传统的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，到二代阿法替尼、达可替尼，三代奥希替尼，这都是我们可以选择的武器。如果一线使用EGFR-TKI后，患者的疾病进展，可以根据患者进一步的病理类型变化，分为寡进展和广泛进展，如果寡进展，继续推荐原来的靶向用药再联合局部治疗；如果治疗后再次出现进展，建议进行二次活检，来评价患者是不是存在T790M的突变。这种突变是一代靶向药耐药之后的常见突变位点。如果是广泛进展型，可以使用三代EGFR-TKI，也就是包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼这类药物进行治疗。对于T790M阴性的患者，可以考虑含铂双药联合或者不联合抗血管生成药物，以贝伐单抗为代表的这类治疗。如果没有进行T790M的状态检测，推荐含铂双药化疗联合或者不联合抗血管生成治疗。

当然对于其他的突变，也有相应的靶向药，比如临床中相对比较常见的ALK融合基因，一般推荐ALK-TKI治疗，克唑替尼是一代ALK-TKI，有着非常好的临床获益，对于ALK融合基因阳性的晚期非小细胞肺癌患者，有非常好的用药安全性，还有一个比较好的疗效。当然，随着二代、三代ALK-TKI比如洛拉替尼的研发，患者可能获得了更多的生存受益。所以ALK融合基因阳性一般称为“钻石突变”，患者中位的生存期可能达到三年以上，虽然是晚期患者，他可以通过口服靶向药得到比较长时间的生存获益，也是不幸中的万幸。另外在一代治疗之后，如果出现寡进展，推荐继续口服克唑替尼或者是联合局部治疗；如果是快速进展，可以选择洛拉替尼。洛拉替尼可用于治疗接受克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂治疗之后疾病发生恶化，或接受阿来替尼或色瑞替尼作为第一个ALK抑制剂治疗但疾病恶化的ALK阳性转移性NSCLC患者。

对于另一种相对常见的突变，ROS1融合基因阳性的非鳞非小细胞肺癌患者，一线推荐的是克唑替尼。一线如果没有使用克唑替尼，二线治疗时依然建议优先使用克唑替尼。目前克唑替尼也是在医保可以报销的范畴之类的ROS1融合基因阳性的一线治疗首选。

此外，对于没有驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌的患者，临床中也相对比较常见。这部分患者没有靶向药可以用，但是免疫单药或联合化疗是一个优化的选择。具体来说也要通过基因检测之外的免疫表达点检测，PD-L1表达如果是≥1%的患者，称为中高表达，可以单要使用帕博利珠单抗为主的免疫治疗，尤其是对于PD-L1高表达也就是≥50%的患者，通过单免疫用药获益也是十分明显。推荐单免疫用药就是因为如果是单免疫用药，比较免疫联合化疗来讲，患者可能生存受益基本等同，但副作用相对更小。目前也有多款以PD-1/PD-L1抗体为基础的免疫治疗方案，相继被FDA以及CMDA批准用于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线标准治疗，其中包括免疫单药，免疫联合化疗，双免疫联合治疗等。可选的免疫治疗药物主要包括帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、舒格利单抗等等。随着免疫治疗药物的研发，越来越多的免疫药物可能用在临床，不但是用在非小细胞肺癌患者，还有很多像小细胞肺癌的患者当中，免疫治疗也有其治疗优势。

总之，肺癌的治疗手段越来越多，选择合适的治疗方案需要综合考虑多种因素，医生会根据肿瘤的分期、病理类型等，结合患者的年龄、身体状态、有无合并症、以及患者自身的治疗意愿等，综合评估后制定更合理的个体化治疗方案。