着色性干皮病致病基因的研究进展和基因诊断策略

【摘要】着色性干皮病、Cockayne综合征和毛发硫营养障碍都是由于存在核苷酸损伤切除修复缺陷、不能有效修复紫外线照射引起的DNA损伤，从而出现症状的一组紫外线敏感疾病。其遗传模式均为常染色体隐性遗传模式，涉及的致病基因目前为13个。不同基因编码的各蛋白由于都处于DNA修复及转录通路上，所以各疾病之间症状时有重叠，基因型与表型关系也相当复杂。本文就这些基因近年来本研究小组及国内外的研究进展作一综述，重点阐述着色性干皮病诸基因的突变研究和基因型表型关系，以期为其基因诊断和产前诊断提供帮助。

【关键词】着色性干皮病;Cockayne综合征；毛发硫营养障碍;基因

Research advancesin causative genes ofXeroderma Pigmentosum and related diseases

SUN Zhong-hui, GUO Yun-yi, ZHANG Jia,ZHUANG Yin，LI Ming, YAO Zhi-rong. Department of Dermatology, Fengxian Institute of Dermotosis Prevention, Shanghai 201408, China

Corresponding author：YAO Zhi-rong, Email: zryaosmu@sohu.com

【Abstract】UV-sensitive disorders refer to a group of diseases due to the presence of damage to the nucleotide excision repair defect cannot effectively repair DNA damage caused by ultraviolet radiation.Genetic model of them is autosomal recessive, currently involving 13 disease genes，mainly including xeroderma pigmentosum ,Cockayne syndrome and trichothiodystrophy . Since each protein encoded by the gene is in the DNA repair and transcription pathways, there is overlap between the symptoms of the group disease and genotype phenotype relationships are quite complex. In this paper, a summary of the research progress of these genes in recent years is reviewed,mainly focusing on xeroderma pigmentosum gene mutation researchs and genotype phenotype relationship in order to provide help for its genetic diagnosis, prenatal diagnosis.

【Key words】xeroderma pigmentosum; Cockayne syndrome; trichothiodystrophy; gene

基金项目：上海市奉贤区科学技术委员会科学技术发展基金项目（奉科20131210）

作者单位：201408上海,奉贤区皮肤病防治所皮肤科(孙忠辉、郭韫懿)；200092上海，上海交通大学医学院附属新华医院皮肤科（张佳、庄寅、李明、姚志荣）

本文主要缩写:XP: 着色性干皮病(xeroderma pigmentosum)，CS:Cockayne综合征(Cockayne Syndrome),TTD:毛发硫营养障碍(trichothiodystrophy)，COFS :脑-眼-面-骨骼综合征（cerebro-oculo-facial-skeletalsyndrome）,NER: 核苷酸损伤切除修复(nucleotide excision repair)，TFIIH：转录因子IIH (transcriptionfactor IIH)

为维持基因组的完整性及避免基因损害带来的负面影响，细胞具备一些化学性及遗传性的DNA修复途径。核苷酸剪切修复是最重要的DNA修复系统之一，它对消除由于致瘤药物以及紫外线照射所引起的某些DNA损伤起着关键作用。核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)主要包括：①识别损伤部位；②解旋损伤部位双链；③损伤部位5′和 3′端切开；④修复合成切除空隙的DNA。NER有两个途径：全基因修复(GGR)和转录偶联修复(TCR)。识别损伤的蛋白质不同是两个修复途径的主要差别。GGR中碱基损伤识别的是由两个独立的复合物DDB1/DDB2和XPC/HR23B参与；TCR中CSB介导RPA参与损伤识别^[1](图1)。如果存在NER缺陷，对紫外线照射造成所致的嘧啶二聚体就不能有效清除，损伤的DNA无法修复，这将会为患者带来一系列的机能紊乱。如发育缺陷、神经畸形、光过敏、癌症以及加速老化过程。NER缺陷疾病主要包括有：着色性干皮病、Cockayne 综合征和毛发硫营养障碍等，它们是一组少见的常染色体隐性遗传病。

本文就这些疾病的致病基因研究进展做一概述，因限于篇幅，重点是XP诸基因的突变研究和基因型表型关系，以期为其基因诊断和产前诊断提供帮助。

一、临床表现

着色性干皮病(xeroderma pigmentosum，XP)，1870年由Kaposi等首先报道。该病是第一个被发现与损伤DNA修复缺陷有关的疾病^[1]，可累及各种族人群，以日本人和中东人发病率最高。XP的最主要特征是患者皮肤对阳光敏感并可在幼年发生癌变。通常在出生后最初几年发病，一开始常会在皮肤暴露部位出现炎症、溃烂、遗留色素沉着，随后几乎90%的病人会在十多岁时发生基底细胞癌、鳞状癌、黑色素瘤等皮肤癌，并可伴有智力发育迟缓、神经系统功能紊乱等症状。XP的临床症状较复杂多变，并且伴发疾病较多^[2]。到目前为止，研究发现XP共有9个互补组XPA、XPB、XPC、XPD、XPE、XPF、XPG、XPH和1个变异型(XPV)。与之相对应的基因9个。互补组概念是用来进行分类，以区分DNA损伤细胞在修复通路功能上的缺陷。因为通过细胞融合技术相互融合不同XP患者的成纤维细胞形成的杂种细胞可以恢复DNA损伤修复能力，提示了XP各型之间互补。

XP患者常伴有神经系统病变，约30％伴有进行性神经系统损害，可出现小头畸形、生长障碍、神经性耳聋、手足徐动症、共济失调和痉挛性截瘫等。但与Cockayne综合征不同，此类患者通常无性发育障碍。主要组织学改变为神经元变性但不伴有炎症或异常沉积。

Cockayne综合征(Cockayne syndrome ，CS)临床特征表现为患者皮肤对紫外线高度敏感，而且头发柔细、皮下组织减少 、皮肤干燥、少汗，类似“早老症”；神经发育异常，包括生长迟滞 、精神运动发育迟缓，身高、体重、头围均落后于同年龄同性别正常儿童；眼病变表现最具有特征性的变化是色素性视网膜萎缩 ,可继发白内障、视神经萎缩；CS 患儿的平均死亡年龄为12岁3个月。然而与XP不同的是，CS患者却鲜有癌症报道。临床分为：CSI型、CSII型和CSⅢ型。目前，已经鉴定出两个致病基因CSA与CSB。其编码蛋白也参与转录偶联修复(TCR)机制。

毛发硫营养障碍（trichothiodystrophy ，TTD ），主要症状是硫缺乏性脆发。头发稀少、干燥、易折，其表皮细胞中严重缺乏富含半胱氨酸的蛋白质。一些TTD患者也表现为光敏感性并常伴有鱼鳞病、生长迟缓、先天性白内障等，但与CS患者一样也无易感皮肤癌。该病是由于编码DNA修复转录因子TFIIH中的XPB、XPD以及p8／TTDA三个亚基基因突变而致。

XP、CS和TTD具有重叠的遗传学和临床特征。例如XP/CS重叠综合征：患者既有XP的皮肤和眼部变化，又有CS的体细胞发育、神经系统异常，因此表现为皮肤对阳光过敏并伴有色素沉着变化、视网膜变性、而且身材矮小、性发育不成熟。

由于核苷酸损伤切除修复缺陷疾病有重叠,故目前该类疾病分有着色性干皮病（XP），XP伴有神经系统病变，CS综合征，XP / CS重叠，毛发硫营养障碍（TTD），XP / TTD重叠，脑-眼-面-骨骼综合征（COFS），COFS / TTD重叠，CS / TTD重叠和紫外线敏感综合征（UVSS）等10种。涉及致病基因13个。XP致病基因为：XPA、 ERCC1、 ERCC3(XPB)、XPC、 ERCC2 (XPD)、 DDB2(XPE)、 ERCC4(XPF)、 ERCC5(XPG)和POLH。CS致病基因为：ERCC6(CSB)、ERCC8(CSA)。TTD致病基因为：ERCC3(XPB), ERCC2(XPD), GTF2H5(TTD-A)和C7orf11(TTDN1)。

二、基因型与表型相关性研究

核苷酸损伤切除修复缺陷疾病在基因型与表型关系的共性上有三大特点。1.遗传异质性：由于各基因突变都会影响NER，所以临床症状较为相似。例如早期XP各互补组患者皮肤暴露部位出现炎症、溃烂、遗留色素沉着。2.具有多效性：同一基因不同突变可导致不同的临床表型。比如XPB 和XPD ，都会导致CS、TTD、COFS。3.临床异质性：即同一突变可引起不同表型。在同一家系可解释为延迟显性。但在不同家系，后天的环境也极为重要。由于该类疾病致病基因众多无法一一罗列，下文仅将重点介绍XP各互补组。

XPA互补组

XPA基因位于9q22.3，含6个外显子。XPA 蛋白由 273 个氨基酸构成,在体内XPA蛋白与复制蛋白A(RPA)结合构成杂二聚体参与损伤DNA的识别（图1）。XPA互补组患者大约占XP 25%。患者多见于日本。

目前为止，人类基因突变数据库HGMD（http://www.hgmd.cf.ac.uk/）中基因致病的突变类型有：错义突变/无义突变（n=12）、剪切突变（n=9）、调节突变是啥？（n=1）、小片段缺失(n=6）、小片段插入（n=3），小片段插入缺失（n=1），共计32种。研究显示XPA 组的病人除表现出对皮肤的损伤外，还常伴中枢和外周神经系统异常。在日本80%的XPA患者是(IV3 -1G＞C)即发生在内含子3区间与外显子4接头处的剪切突变。该突变的患者如为纯合，则会有严重的、渐进的神经变性。外显子6的无义突变Arg228X在突尼斯人群中常见，有此突变的患者症状较轻^[2]。另外二个较常见突变是在外显子3的无义突变Y116X和R228X 。XPA热点突变区在3-5外显子区。它编码的蛋白是DNA结合区。在此区域发生的常为纯合突变，表型较严重。而表型较轻的至少有一个杂合突变发生在外显子6。此区编码TFIIH。通过广泛比较XPA各种突变及其编码的蛋白功能区和临床症状严重度，发现C端在整个蛋白中功能较为不重要^[3]。

在日本剪切突变IV3 -1G＞ C是建立者突变(founder mutation)。有100万(约占人口1%)为杂合的携带者，他们在临床上并不发病。此突变纯合患者比含该突变的复合杂合患者症状严重^[3]。

XPC互补组

XPC基因位于3p25，含有16个外显子，编码940个氨基酸的蛋白。XPC细胞仅有GGR缺陷，而TCR正常。XPC蛋白与hHR23B蛋白形成复合物参与损伤DNA的识别(图.1)。XPC互补组患者也大约占XP 的25%。患者多见于美国和欧洲。

目前XPC基因致病的突变类型有：错义突变/无义突变（21）、剪切突变（7）、调节突变（2）、小片段缺失(16）、小片段插入（3），小片段插入缺失（1）、大片段缺失(2）、大片段插入（1）、复杂重排（2），共计55种。研究发现c.1643_1644delTG在北非摩洛哥是高频突变^[4]。Schafer分析16个XPC患者认为表型的差别是光照引起^[5]。建立者突变,非洲马约特^[6]有(IVS 12-1G＞C),在北非埃尔及利亚、突尼斯是V548A fs X572^[7]，Val548AlafsX25^[8]。

研究发现具有剪切突变的XPC患者表型轻重不一。细胞检测XPC mRNA轻微表型的仅有正常的3％，而严重表型的未能检测到。

XPB、XPD互补组

XPB、XPD蛋白共同参与损伤部位双链的打开。这两组患者细胞的TCR、GGR完全缺陷。XPB蛋白、XPD蛋白是转录因子TFIIH的两个亚基，都是ATP依赖的解链酶。

XPB (ERCC3)位于2q14.3，含有15个外显子，编码782个氨基酸的蛋白。该蛋白具有3ˊ-5ˊ解链酶活性。作为TFIIH的一部分,XPB蛋白参与DNA的转录、修复。它是生命所必需的一个解链酶，因而这组患者罕见。基因致病的突变类型有：错义突变/无义突变（7）、剪切突变（2）、小片段缺失(1）、小片段插入（1），小片段插入缺失（1），共计11种。其中4种与XP/CS有关，2个与XPB有关，另外T119P是TTD致病突变。目前仅有六个家系，其中剪切突变 Q739insX42最常见。XP/CS患者中错义突变症状较轻。而无义突变症状较重，有严重神经系统受累^[9]。

XPD (ERCC2)位于19q13，含有23 个外显子,编码760个氨基酸的蛋白，该蛋白具有5ˊ-3ˊ解链酶活性。XPD患者临床表现严重，皮肤癌的发生率较高，伴有神经系统异常，一般发生在20岁左右。XPD互补组患者大约占XP 的15%。基因致病的突变类型有：错义突变/无义突变（41）、剪切突变（5）、小片段缺失(10）、小片段插入（1），小片段插入缺失（1）、大片段缺失（2），共有60种.

XPB,XPD也是TTD的致病基因。临床上同样这两基因引起的XP光敏明显，且易患肿瘤。尽管同样基因存在缺陷，但是细胞学研究显示TTD患者细胞NER功能却正常。而且患者并没有皮肤肿瘤。神经影像检查表明，TTD和CS患者是神经髓鞘形成不良而不是脱髓鞘。TTD患者的神经系统反常是此发育缺陷引起，所以进行性神经变性在TTD患者中未见报道。从基因突变分析光敏型TTD大多位于R112 环和蛋白 C末端^[10]。具有XPD突变患者可显示出遗传异质性。而来自于XPD突变个体的细胞，经常发现错义突变会导致蛋白残留一些功能。ERCC2基因突变的XP患者DNA损伤处有持续NER蛋白的累积，而TTD患者却无累积^[11]。

XPE互补组

XPE患者的日光敏感程度最轻。XPE细胞存在GGR缺陷，而TCR正常。XPE细胞缺乏紫外线损伤的DNA结合蛋白(UV-DDB)活性。UV-DDB是由p127、p48两个亚单位构成的杂二聚体，参与损伤DNA的识别。这两个亚单位分别由DDBl、DDB2编码（图1）。其中DDB2基因位于11p12，有10 个外显子,编码427氨基酸的p48。XPE患者的UV-DDB活性缺失是由DDB2基因突变所致，DDB1突变患者至今尚无报道。

基因致病的突变类型有：错义突变/无义突变（7）、剪切突变（1）、小片段缺失(2），共有10种。研究显示发生XPE突变的患者罕见，目前大约有十几例患者报道。DDB2基因突变都造成蛋白截断和内部缺失。这些缺陷导致P48蛋白表达严重下降，以致不能与P127亚基相互作用，从而造成UV-DDB结合活性缺乏。Oh等分析了4例XPE突变的患者并总结既往8例，发现XPE成人患者都有各种大量的皮肤肿瘤，从而推测DDB2基因突变与皮肤肿瘤发生有关^[12]。

XPF互补组

ERCC4（XPF）基因位于16p13.13,含有11个外显子 。XPF 蛋白由 905 个氨基酸组成, XPF蛋白和ERCCl蛋白单独存在是不稳定的。XPF蛋白N末端的378个氨基酸具有核酸内切酶活性，与ERCCl蛋白相互作用形成稳定的杂二聚体XPF-ERCCl，发挥5’核酸内切酶活性。杂二聚体中的ERCCl蛋白又与XPA蛋白相互作用，该蛋白引导XPF核酸内切酶准确定位。XPF互补组患者大约占XP 的6%。

基因致病的突变类型有：错义突变/无义突变（15）、调节突变（1）、小片段缺失(4）、小片段插入（1），大片段缺失(1），共有22种.XPF 组的病人虽对紫外线敏感但病情却较轻。在XPF突变可能有轻微的疾病或成人时发病才有严重的神经系统变性。研究发现，在XPF的错义突变可以不仅导致XP，也会造成一种早衰综合征。在体外和体内，Ahmad等^[13]对引起早老症的突变R153P和引起XP的突变R799W的进行了效果比较。试图确定XPF突变如何可以导致这些不同的症状。他们发现源于R153P的细胞质中XPF-ERCC1丰富，而导致XP的细胞质XPF-ERCC1却仅有小部分。这表明，至少DNA修复缺陷和突变的相关症状的一部分是由于XPF-ERCC1的错误定位引起。

XPG互补组

ERCC5基因位于13q33．1,含有 18 个外显子。编码1186氨基酸，该蛋白具有3’核酸内切酶活性。损伤修复需要XPG蛋白发挥其核酸内切酶活性，而转录只需其特异地结合到DNA上，无需内切酶活性。XPG基因的突变可以导致XP和CS综合征。XPG基因突变的位置、类型决定所致疾病的类型。XP是由于XPG基因点突变引起核酸内切酶活性缺陷所致，CS综合征则是由于XPG基因缩短突变引起转录活性缺陷所致。XPG互补组患者大约占XP6%。

基因致病的突变类型有：错义突变/无义突变（16）、小片段缺失(7）共计23种.XPG造成蛋白截断的突变主要出现于XP/ CS患者，而XP-G错义突变出现于无神经系统疾病的XP患者，这些错义突变保留了一些XPG蛋白活性[14]。迄今为止报道的约16例XPG突变患者中7例为CS综合征，2例为伴有神经系统疾病的XP，余者为无神经系统疾病的XP^[14]。

XPH互补组

ERCC1该基因位于19q13.32,含有10个外显子。编码1493碱基的蛋白，功能是形成稳定的杂二聚体XPF-ERCCl,用于切割损伤的核苷酸片段5’端。致病的突变类型有：错义突变/无义突变（2）、调节突变（3）、）仅5种。尽管此基因在修复基因中最早被克隆，但目前在人类仅有一例报道，其余是在哺乳动物病例上发现。Jaspers等^[15]发现的是一复合杂合突变。表现的NER损伤效应类似XPF突变，但是该病例在婴儿早期即因发育衰竭而死亡。

XPV互补组

POLH基因位于 6p21.1,含有11个外显子。编码713个氨基酸组成的DNA 聚合酶eta，该蛋白功能与错配修复有关。XPV细胞无NER缺陷，但存在跨损伤合成(Translesion Synthesis，TLS)缺陷。XPV互补组患者大约占XP的 21%。患者多见于美国和欧洲。XPV患者尽管有各种皮肤肿瘤但是没有神经系统损害。基因致病的突变类型有：错义突变/无义突变（23）、剪切突变（2）、小片段缺失(9)、小片段插入（5）、大片段缺失(4）、大片段插入（1），共有44种。

XPV在日本也较多见。Tanioka^[16]研究16个日本XPV 患者显示皮肤肿瘤平均发病年龄为45岁，而欧美患者在70岁以上。该研究还显示在检测到的突变中，G490T（占39％）是一高频突变。目前XPV没有发现明确的基因型表型关系。通过总结文献报道的XPV 患者得出可能的假设是：基因突变如发生在POLH催化结构域外，症状总是较轻^[17]。

Cockayne综合征

ERCC6(CSB)基因位于10q11.23，21个外显子。编码1493个氨基酸的蛋白。致病的突变类型有：错义突变/无义突变（35）、剪切突变（11）、调节突变（1）、小片段缺失(13)、小片段插入（7）、大片段缺失(6）、大片段插入（1），共计74种。

ERCC8(CSA)基因定位于5q12.1，12个外显子。编码396个氨基酸的蛋白。致病的突变类型有：错义突变/无义突变（11）、剪切突变（7）、小片段缺失(1)、小片段插入（2）、小片段插入缺失（1）、大片段缺失(4）、大片段插入（1）、复合突变（1）共计28种.

CS综合征中大约有65%的是ERCC6基因突变。两基因引起的表型是非常相似的，但是症状严重的CSⅡ型是由ERCC6基因引起。尽管许多家系有特定突变，但在某些人群还是有建立者突变。ERCC6基因：索马里Gly184AspfsX28, 日本Asp93LeufsX26、巴西Val105ThrfsX6、讲葡萄牙语的巴西人Ala207_Ser209del 、北非Tyr200LysfsX12。ERCC6基因：法国Glu182AsnfsX4、英国Phe665_Gln723、留尼旺岛有5’端不翻译区碱基缺失。ERCC8基因中所有错义突变都位于编码蛋白的WD模体（motif）区,其中在第四个模体占所有CSA错义突变的一半。ERCC6基因，错义突变大都集中在蛋白的保守区670和687之间^[18]。

CS基因型表型关系还不明确。在CSB，一个镶嵌在CSB基因中能编码PGBD3转座子（transposon）的基因内含子5区最近受到研究。目前认为，由CSB前5个外显子和PGBD3转座子组成的融合蛋白导致CSB蛋白不能表达，从而出现CS表型。作者猜测，内含子5的下游突变会导致表现严重的CS，而上游则会较轻^[18]。

三、结语

核苷酸损伤切除修复缺陷疾病是一组的常染色体隐性遗传疾病。由于种族在人文、地理环境上存在差异，因而在常见基因型、表型上都有所差异。尤其体现在XP，许多种族都有建立者突变。目前在中国人群对XP的基因诊断开展还较少，同样对其基因型表型关系也缺乏研究。文献中，杨勇教授在2004年最先产前诊断了一例XPC^[19]，其余报道分别为2例XPC^[20]和1例XPV^[21]。本课题组近期研究了12个汉族XP家系、13个患者，仅发现了XPA、XPC、XPG和XPV4个互补组^[22]。由于存在众多XP致病基因，为高效经济的基因诊断临床可疑XP患者，结合我们的研究结果及以上概述的XP及相关疾病致病基因的研究进展，我们提出目前汉族人群的XP基因诊断策略。如果一个临床诊断的XP患者伴神经系统损害，那么首先检测XPA的致病基因，然后XPC、XPG和XPV，假如XP患者未伴有神经系统损害，检测顺序则正好相反。若XPA XPC、XPG和XPV基因突变分析都为阴性，最后检测剩余4型（XPB XPD、XPE和XPF）

总之，本文概述了核苷酸损伤切除修复缺陷疾病致病基因研究进展，重点是XP诸基因的突变研究和基因型表型关系，目的是为其基因诊断、产前诊断提供帮助。

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