神经纤维瘤病

患儿 男 10岁 多发神经纤维瘤病I型。

患儿出生即伴有全身大片牛奶咖啡斑，4年前发现颈部肿块，初始仅为葡萄大小，未按时进行随访。近一年来肿块生长迅速，现直径约有10cm，并伴有颈部向左侧偏斜。为求进一步诊治来我院就诊。行CT检查示右侧颈根部、右侧胸廓入口多发软组织肿块，左侧锁骨上窝多发软组织密度结节，胸段脊柱右旁软组织条片灶，右侧第9后肋、部分胸椎骨质异常，结合病史，符合神经纤维瘤病表现。

经我院小儿神经外科、五官科、胸外科三科联合手术，术中见大块肿块，串珠样、质硬白色肿物，大小不等数10枚，最大约10.0*7.0*5.0cm，小的约1.0*1.0cm。肿瘤向前至颌下缘下限，向下达锁骨上静脉深面和胸膜顶，向后至枕大肌、斜方肌，深面椎前筋膜，向前至气管食管沟。术中达肿瘤近全切除，患儿术后恢复良好。

I型神经纤维瘤病是一种罕见的可累及多系统的常染色体显性遗传病，发病率约1/3000。典型的临床表现包括牛奶咖啡斑、神经纤维瘤、皱褶部雀斑、Lisch结节及骨骼发育不良。本病是由抑癌基因NF1变异所致，引起神经纤维蛋白表达下调或失活，激活RAS/RAF/MEK/ERK信号通路，导致细胞过度增殖。

I 型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一种可累及皮肤、神经、

骨骼等多系统的疾病，是由 NF1 基因变异所致的常染色体显性遗传病。1882 年

von Recklinghausen 首 次 提 出 了 “ 神 经 纤 维 瘤 ” 的 概 念 ， 故 本 病 又 称 von Recklinghausen 病。NF1 全球发病率约为 1/3000，各国发病率不尽相同。有家

族史的患者及散发病例约各占半数。临床上以多发牛奶咖啡斑（café-au-lait

macules，CALMs）、神经纤维瘤、腋窝和腹股沟雀斑、虹膜 Lisch 结节、骨骼病

变等为主要特征。该疾病存在较大的临床异质性，即使是同一家族的患者之间临床表现差异也可以很大。随着年龄的增长会出现完全外显的特征，半数患者在 1 岁时即可出现典型的临床表现，而其余患者到 8 岁时才可能基本满足，几乎所有患者在 20 余岁时均可达到诊断标准。

CALMs 几乎存在于所有 NF1 患者皮肤上，且通常是首发表现，约 99%的 NF1患者于 1 岁以内出现。典型的 CALMs 表现为棕褐色圆形、卵圆形或不规则形斑片，边界清楚，直径数毫米到数厘米不等，大小随着儿童身体发育成比例增加。 大量研究发现皮肤受累，尤其是神经纤维瘤数目较多的患者，生活质量评分较正常人降低，受到严重的心理困扰和自尊心的损害。

神经纤维瘤可分为皮肤神经纤维瘤（cutaneous neurofibromas，CNF）、皮下神经纤维瘤（subcutaneous neurofibromas, SNF）和丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibromas，PNF）。CNF为橡胶状外生性软结节，数量可几个至上千个。SNF 表现为皮下肿块，更坚硬，通常会感到疼痛，数量不等，也可多达成百上千，累及背根神经节的病变可能会压迫脊髓产生相应的临床症状。PNF 多在儿童时期发病，在 NF1 患者中的发病率达 20%~50%，可沿神经轴索弥漫性生长，累及多条神经干及其分支，如毗邻重要脏器常产生压迫症状，体积大的 PNF 可能会导致皮肤、皮下组织和内脏的严重疼痛、毁容和运动障碍，瘤体内富含血管网，手术难以完整切除，甚至无法选择手术治疗。PNF 还可发展成 MPNST，这是一种罕见的侵袭性肉瘤，对化疗和放疗相对耐受，预后不佳，致死率较高，故也是 NF1 患者预期寿命较健康人群减少约 8~21 岁的主要原因。

以往 NF1 的诊断主要依据 1987 年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）提出的诊断标准。2021 年国际神经纤维瘤病诊断标准共识组对原诊断标准进行了修订：①6 个或 6 个以上的 CALMs，青春期前直径＞5 mm 或青春期后＞15 mm；②2 个或 2 个以上任何类型的神经纤维瘤或 1 个 PNF；③腋窝或腹股沟区雀斑；④视神经胶质瘤；⑤裂隙灯检查到 2 个或以上 Lisch 结节，或光学相干层析成像或近红外影像检查到 2 个或以上脉络膜异常；⑥特征性骨病变，如蝶骨翼发育不良、胫骨前外侧弯曲或长骨假关节；⑦正常组织（如白细胞）中具有等位基因变体分数达 50%的致病杂合子 NF1 变体。父母未患病者满足上述 2 项及以上，父母患病者满足上述 1 项或以上，可诊断为 NF1。主要增加了基因学诊断，将脉络膜异常加入到了眼科标准中，并提出同胞或子女患病不再纳入诊断标准的建议。修订后的诊断标准也被证实可以缩短 NF1 的诊断时间[12]。多发CALMs 也可见于 Legius 综合征、Mc Cune-Albright 综合征、Noonan 综合征等疾病[13]。在完善 NF1 诊断及鉴别困难时可考虑基因检测，这是早期确诊的有效方法。

目前 NF1 的治疗主要是对症治疗及对并发症的监测。CALMs 及雀斑一般无需治疗。严重的 CNF 可以选择外科手术、二氧化碳激光消融及电流干燥术等[15]，但即使手术完全切术，也会有约 20%~50%的复发概率。由于对 PNF 相关信号通路研究的深入，靶向治疗成为研究热点，有很多药物进入临床试验阶段，包括针对分子调控的药物：m TOR 抑制剂雷帕霉素（一项 II 期临床试验中 13 例患者均未达到有效指标）、可抑制 RAF/MEK/ERK 通路及酪氨酸激酶受体的索拉非尼（一项 I 期临床试验中多名患儿出现疼痛、皮疹、情绪改变等无法耐受的不良反应）、法尼基转移酶抑制剂替吡法尼（一项 II 期临床试验显示肿瘤体积无明显缩小）；针对肿瘤微环境的药物：调节免疫和抑制血管生成的干扰素（一项 I 期临床试验显示肿瘤体积虽有减小，但缩小程度达 20%以上的患者仅占 1/30）、酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼（一项 II 期临床试验发现 1/6 的患者肿瘤体积缩小 20%以上）、抗炎抗纤维化的吡非尼酮（一项 II 期临床试验表明 36 例中无肿瘤体积缩小 20%以上的患者）等等，因出现无法耐受的严重不良反应或肿瘤体积的有限缩小，均未获得令人满意的效果。直到观察到司美替尼（Selumeitinib，商品名：Koselugo）在基础及临床试验中取得可喜疗效。

通过近年开展的临床前及临床研究发现MEK抑制剂司美替尼在治疗I型神经纤维瘤病，尤其针对有症状的无法手术切术的丛状神经纤维瘤患儿疗效显著且比较安全。