托法替布治疗溃疡性结肠炎的用药剂量指南

托法替布治疗溃疡性结肠炎的用药剂量指南

周云 王晓蕾

同济大学附属第十人民医院消化内科

摘要:

托法替布是一种口服的小分子JAK激酶抑制剂，用于治疗中-重度溃疡性结肠炎(UC)。诱导剂量为10 mg，每日两次 (bid)，维持治疗时应使用患者最低有效剂量。本文基于大量临床研究、真实世界数据以及对剂量调整临床意义的专家意见，提出托法替布5mg bid或10 mg bid两种用药策略治疗UC的获益与风险。

结果显示，调整托法替布剂量时需考虑：疾病严重程度、合并症和既往生物制剂使用情况。疾病复发后随着剂量的增加，多数患者可以重新获得治疗反应。

临床医生必须从剂量相关副作用的角度以及活动性疾病未得到未充分治疗的安全性出发权衡利弊，考虑托法替布5mg bid或10 mg bid的获益与安全性，密切监测患者在减少剂量或中断治疗后的疾病复发，并尽早恢复治疗反应。

1. 不同阶段的临床研究

本文通过四个阶段的临床研究对托法替布治疗中-重度活动期UC患者的疗效和安全性进行评估。

（1）OCTAVE induce 1和2 (NCT01465763和NCT01458951): 两个为期8周的3期临床研究用于评估UC患者口服托法替布的诱导治疗反应和安全性。患者被随机分为两组，服用托法替布10 mg bid或安慰剂8周。主要疗效终点为第8周的临床缓解((定义为Mayo总评分≤2分，单项评分无＞1分，直肠出血评分0分)。该研究确定了与安慰剂相比，托法替布10mg bid使用的疗效。

（2）OCTAVE-Sustain (NCT01458574)：一项为期52周的3期研究托法替布维持治疗UC的疗效。OCTAVE诱导1和2研究中有临床反应的患者可参加，患者被随机分为每天服用托法替布10 mg bid、5mg bid或安慰剂，研究托法替布两种给药剂量在UC患者的第52周维持临床缓解的疗效和安全性。

（3）OCTAVE-Open (NCT0147062): 一项开放标签、长期扩展 (open-label, long-term extension, OLE)、长达7年的研究用以评价10 mg bid或5mg bid两种剂量的托法替布作为长期治疗的疗效和安全性。如果患者提前完成或退出OCTAVE Sustain (治疗失败)，或在OCTAVE2诱导1或2后无反应可参加该研究。

（4）RIVETING (NCT03281304)：一项3b/4期、随机、双盲试验。研究纳入了OCTAVE Open中稳定维持缓解(≥6个月)、托法替布10 mg bid (≥连续2年)的患者。分析了为期6个月的应用中，托法替布10 mg bid和5mg bid.对缓解期UC患者的有效性和安全性。

2. 临床实践中的问题

2.1 如果患者在8周诱导后没有获得治疗效果，应该怎么做？

对托法替布诱导治疗8周无反应的UC患者，延长诱导时间部分患者可获得临床反应或临床缓解。决定是否将诱导治疗延长8周通常取决于个人经验和患者具体情况。例如，在诱导治疗8周后没有临床反应、需大剂量皮质类固醇的患者，不宜延长；而减少皮质类固醇用药剂量、并有一定临床改善的患者可能会受益于托法替布10 mg bid额外8周的诱导治疗。

2.2 减少剂量患者会面临什么结果？

对于托法替布维持治疗获得临床缓解的患者，托法替布给药剂量减少至5 mg bid时仍有较高比例的患者保持了临床反应。既往有抗TNF-α抑制剂(TNFi)失应答的患者接受托法替布10mg bid治疗，其病情缓解率要高于使用5mg bid的患者。既往无TNFi治疗失败史的患者在剂量减少后更容易维持缓解。

对减少托法替布的剂量，临床医生应个体化仔细考虑收益和风险、疾病严重程度，包括内镜下疾病活动性、既往生物治疗史和潜在的剂量依赖性不良事件等情况，维持治疗需选择最低有效剂量，同时密切监测减少剂量的患者是否有疾病复发的症状和体征。

2.3 托法替布临床反应丧失后能否随剂量增加而恢复？

对诱导治疗有反应但在维持治疗减量后出现治疗失败的患者，增加给药剂量可使约半数患者成功地恢复治疗反应。

由于并非所有患者对增加剂量均有效，临床医生应仔细考虑指导减少托法替布剂量的因素，以最大限度地降低未能获得反应的风险。

2.4 临时中断治疗和随后再治疗后，患者对药物的治疗反应如何？

停止治疗时未获得缓解的UC患者，中断治疗后可能在6个月或更短时间内发生对托法替布失去反应。中断治疗的患者在2个月内重启10mg bid治疗，一定比例的患者可安全恢复治疗反应。当UC患者因其他疾病、妊娠、不良事件、合并症、感染、手术或经济等原因需暂时中断托法替布治疗时，临床医生需密切监测停药后患者的复发症状和体征。通过内镜检查评估黏膜情况和监测生物标记物，可能有助于决定是否中断或重新开始托法替布治疗。

2.5 托法替布对最初有反应的患者的长期维持疗效如何？

对托法替布的初始反应与服用托法替布5mg bid或10mg bid的剂量以及既往是否存在TNFi失应答的状态无关。

目前真实世界中托法替布长期疗效数据结果表明，治疗36个月后患者缓解率、内镜改善和临床反应可维持不变。

3 临床安全性

炎症性肠病(IBD)患者有较高的发生并发症的风险，包括感染、恶性肿瘤、非黑色素瘤皮肤癌、静脉血栓栓塞和心血管疾病等。由于托法替布可阻断JAK信号通路和转录激活，因此抑制了多种细胞因子信号通路。长期使用及不同剂量与托法替布不良事件的关系是临床需考虑的重要问题。

3.1 感染风险

与普通人群相比，IBD患者发生机会性感染和带状疱疹的风险更高。皮质醇激素、硫嘌呤和TNFi都被证明与IBD患者发生机会感染增加显著相关。

随时间推移，托法替布不同给药剂量间发生不良事件的概率保持稳定。除带状疱疹外，托法替布治疗中无病毒感染或机会性感染的发生。

3.2 静脉血栓栓塞风险

与普通人群相比，IBD患者发生深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的风险更高。

在长达6.1年接受托法替布治疗的患者中，仅2名患有DVT，2名患PE。这四名患者均在前期研究中服用过安慰剂，且均有静脉血栓栓塞高危因素（如吸烟史、口服避孕药史或DVT/PE史）。托法替布10 mg bid的高给药剂量与PE发生增加相关。

3.3 心血管疾病风险

IBD患者有更高的心血管疾病（MACE）发生风险。

托法替布治疗与血脂变化无关；长期服用托法替布的患者MACE和恶性肿瘤的发生率更高，并与给药剂量无关。

3.4 恶性肿瘤发生风险（不包括非黑色素瘤皮肤癌）

与普通人群相比，UC患者发生恶性肿瘤的风险更高。这可能与疾病本身、免疫抑制剂的使用或两者的组合有关。

一项托法替布治疗时间长达6.8年的分析表明，托法替布治疗UC发生恶性肿瘤的几率很少，且发生风险不随着时间推移而增加。托法替布治疗UC患者发生恶性肿瘤（不包括NMSC）的几率率与使用生物制剂治疗的UC患者相似( IR 0.75 vs IR 0.63)。

但类似于发生心血管疾病的风险一样，ORAL的监测研究结果显示，与TNFi相比，无论托法替布使用何种剂量，接受托法替布治疗的患者有更高的恶性肿瘤（不包括NMSC）发生率，包括肺癌和淋巴瘤的发生风险，导致要求修订盒装产品的信息，包括修改美国处方信息和进行恶性肿瘤警告。

来自ORAL监测的亚组分析显示，与年轻患者相比，≥65岁的患者在使用托法替布和TNFi方面，心血管疾病(MACE)和恶性肿瘤发生风险间有明显差异。尽管参加托法替布临床研究的UC患者通常较年轻，但UC患者发生恶性肿瘤的风险仍然是一个需要考虑的重要因素。

3.5 非黑色素瘤皮肤癌发生风险

UC患者发生非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)的风险增加，其原因认为与免疫抑制治疗有关，特别是硫唑嘌呤所致。未接受硫唑嘌呤治疗的UC患者NMSC的发生风险与普通人群相同。

在托法替布治疗6.8年的随访临床研究中发现，NMSC的发病率随时间推移保持稳定。NMSC更容易发生在既往有NMSC患病高危因素和年龄较大的患者中。

3.6 关于托法替布安全性的真实世界和注册数据的观察报告

真实世界的安全性数据与托法替布临床研究中报告的安全性相似。目前尚无法从现有数据全面评估不同剂量发生带状疱疹的风险。

3.7 关于托法替布安全性的解释

托法替布的安全性与治疗UC的其他药物 (包括生物制剂)的安全性基本一致。使用疫苗可以保护IBD患者避免带状疱疹病毒的感染。由于托法替布治疗UC的研究规模和持续时间尚有限，目前不足以评估具有较长潜伏期内或罕见的相关安全事件的发生，包括心血管不良事件、机会性感染和恶性肿瘤。

在UC患者进行托法替布给药前，建议仔细评估患者发生不良事件的个人风险，尤其是感染、恶性肿瘤、心血管疾病和静脉血栓栓塞事件的风险，并在可能的情况下降低风险（例如接种带状疱疹、水痘疫苗）。

4 展望

(1) 托法替布作为中-重度UC患者的二线治疗方案，具有无免疫原性及在TNFi治疗失败的UC患者中仍具有效性的优势。

(2) 给药剂量需考虑患者疾病的严重程度、合并症、既往生物制剂的使用以及生物制剂治疗反应情况等多种因素后判定。

(3) 临床医生必须从剂量相关副作用和活动性疾病未得到充分治疗两方面出发，权衡患者服用5mg bid与10 mg bid托法替布的利弊；同时在减少剂量或中断治疗后密切监测患者的临床表现，以最大限度地减少疾病复发。

5 中-重度UC患者使用不同剂量托法替布进行治疗的总结

延长诱导期

•对8周诱导治疗未达临床疗效的患者，考虑是否延长托法替布10mg bid诱导时间至16周。

•评估诱导治疗期间临床症状和生物标志物，如C反应蛋白或粪便钙卫蛋白可能有助于指导治疗决策。

减少剂量

•对既往有疾病暴发/疗效失应答的患者，托法替布10mg bid减少到5mg bid.时应权衡获益和风险，需考虑患者疾病严重程度、生物治疗史和潜在的剂量依赖性等不良事件。

•减少托法替布剂量应密切监测患者疾病复发的症状和体征，因为一些患者在减少剂量后可能处于失去反应的高风险中。

增加剂量

•对于在维持治疗期间失去反应的患者，可以考虑更高的剂量，并将其限制在最短的持续时间内，同时仔细权衡患者的收益和风险。

临时中断治疗和随后再治疗疗效

•如需临时中断托法替布治疗，应仔细考虑患者的具体情况。中断治疗后应密切监测患者的症状和复发迹象。

•评估生物标志物和监测内镜可能有助于决定是否中断或重新开始托法替布治疗。

安全性和风险/效益评估

• 疾病未得到充分治疗后也可因需要类固醇激素治疗而增加感染风险，并因活动性炎症而增加血栓栓塞事件风险。

• 应仔细评估患者个人的不良事件风险，特别是感染、恶性肿瘤、心血管时间和静脉血栓栓塞事件，并在可能的情况下降低风险(如接种带状疱疹疫苗)。

注：托法替布目前在中国大陆地区尚无治疗溃疡性结肠炎的适应症，使用该药需在有经验的专科医生与患者协商沟通下依病情需要进行。

参考文献

1.Irving Peter M,Leung Yvette,Dubinsky Marla C,Review article: guide to tofacitinib dosing in patients with ulcerative colitis.[J] .Aliment Pharmacol Ther, 2022, 56: 1131-1145.doi:10.1111/apt.17185