西京医院团队研究成果发表：晚期黑色素瘤的新治疗选择——干扰素α-1b联合PD – 1抑制剂

免疫检查点抑制剂(ICIs)的问世将晚期黑色素瘤的治疗带入了一个全新的时代，但是其客观缓解率（ORR）较低， 仅为10.9-33.7%，在以肢端和黏膜亚型为主的中国患者中，这一数字更低。为解决这一问题，在过去十年中, 研究者们不断尝试新的药物组合方法，以期提高晚期黑色素瘤的疗效。 近期, 德国癌症协会官方杂志《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》杂志发表了一项来自中国西京医院黑色素瘤团队的最新研究报道：干扰素α-1b联合PD – 1抑制剂治疗不可切除的IV期黑色素瘤患者疗效和安全性的回顾性研究。该文章的第一作者是来自第四军医大学西京医院的朱冠男副教授，通讯作者是高天文教授。该研究结果显示：不可切除IV期黑色素瘤患者接受干扰素α-1b联合PD-1抑制剂 (帕博利珠单抗或特瑞普利单抗或信迪利单抗)治疗, ORR为32.8%, 中位无进展生存期为5.2个月, 中位生存期为18个月，且不良反应可控。

研究背景：

在中国，晚期黑色素瘤患者的预后较差，主要因为肢端和黏膜亚型的比例较大，而且对ICI的应答率较低。20多年前，干扰素(IFN)- α 2b是美国FDA批准用于高风险黑色素瘤唯一的辅助治疗，但因其显著的毒性而临床应用受到限制。IFN - α 1b是IFN - α家族的第二个成员, 其相对良好的耐受性、抗肿瘤反应以及在先天免疫中的潜在核心作用为肿瘤治疗提供了理论依据。此前，高天文团队报道了重组人IFN - α 1b治疗转移性黑色素瘤患者的回顾性数据，其安全性可控, 且延长肢端和黏膜亚型患者的生存时间。本研究则回顾性分析了IFN- α 1b联合PD-1单抗在IV期不可切除黑色素瘤患者中的疗效和安全性。

研究设计：

研究回顾了70例IV期黑色素瘤患者的资料，所有患者均接受干扰素α-1b (600 μg隔一天)联合PD-1抑制剂(帕博利珠单抗 2 mg/kg, N=20; 特瑞普利单抗 240 mg, N=47; 信迪利单抗 200 mg，N=3; 每3周1次)治疗至少12周，根据RECIST V1.1评估疗效。

研究结果：

基线特征: 共纳入70例患者，中位年龄56岁, 中位随访时间为15.1个月。所有患者均为转移性黑色素瘤(根据AJCC第8版), 52.9% 患者的ECOG PS≥1。在入选患者中，肢端黑色素瘤是主要亚型(48.6%)，其次是皮肤亚型(31.4%)和黏膜亚型(14,20%)。

疗效: 4例(5.7%)患者达到完全缓解, 19例(27.1%)患者达到部分缓解，16例(22.9%)患者疾病稳定，因此该方案的客观缓解率为32.8%，疾病控制率为55.7%。整体中位无进展生存期为5.2个月, 6个月和1年PFS率分别为41.4%和21%。患者的整体中位生存期为18个月, 6个月和1年生存率分别为92.6%和68%。与ORR结果一致，ECOG PS=0患者的中位OS较ECOG PS≥1的患者更长(36.4个月vs 15.7个月，p=0.016)(图1A)。值得注意的是，皮肤亚型患者的中位OS (32.6个月)比肢端亚型(17.3个月)和黏膜亚型(14.5个月)更长。

安全性：在治疗过程中, 总不良事件发生率为98.6%。但令人惊喜的是，发生3、4级不良事件的患者仅占8.6%。无治疗相关死亡发生。最常见的不良反应为发热(62.9%)、甘油三酯升高(51.4%)、白细胞计数(WBC)下降(41.4%)等。

研究结论：干扰素α-1b+PD-1抑制剂的联合治疗对中国皮肤、肢端和黏膜亚型转移性黑色素瘤患者具有良好的抗肿瘤作用和较好的安全性。

◁ 专家点评 ▷

晚期黑色素瘤的治疗已经进入了“免疫治疗”时代，以PD -1/ PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物有效改善了晚期黑色素瘤患者的预后，但不可切除的IV期亚组的治疗仍然是一个巨大的挑战。

尽管本研究是一个单中心的回顾性研究，缺乏对照组，但与既往研究中报道的数据相比, 在中国晚期黑色素瘤病例中，目前的双重联合方案比干扰素- α1b或PD-1抑制剂单药治疗产生了更高的治疗反应率，并且具有良好的耐受性。提示IFN- α 1b联合PD-1抑制剂或其他免疫检查点抑制剂存在更广的应用价值。为了进一步探索IFN- α 1b联合PD-1抑制剂的疗效, 目前西京医院皮肤科正在开展前瞻性IFN α1b联合特瑞普利单抗及盐酸安罗替尼一线治疗不可切除晚期黑色素瘤疗效及安全性的Ib/II期临床研究, 期待该三联疗法给晚期黑色素瘤患者带来更好的临床获益。

参考文献:

Zhu GN, Shi Q, Gao TW, et al. Efficacy and safety of interferon‑alpha 1b combined with PD‑1 monoclonal antibody in patients with unresectable stage IV melanoma: a retrospective study. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. https://doi.org/10.1007/s00432-023-04596-3. Published: 30 January 2023.