“化疗相关的粒细胞减少症”不该是一笔糊涂账！！！

正文伊始，引用马军教授一句话“虽然恶性肿瘤治疗当前最火热的是靶向与免疫治疗，但化疗仍然是恶性肿瘤综合治疗的基石”。化疗如同一把双刃剑，剑锋直指活跃增殖的细胞，可谓杀敌一千（肿瘤细胞），自损八百（正常细胞），此刻化疗的杀敌之功暂且存而不论，且说说化疗相关不良反应，单表烈士“粒细胞”。下面笔者将从粒细胞增殖动力学和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗粒缺两个方面详细阐述化疗引起粒缺的机制及G-CSF临床使用规范。

1.粒细胞增殖动力学

成人外周血细胞源自造血干细胞（Hematopoietic stem cell，HSC），HSC是生成各种血细胞的原始细胞，起源于卵黄囊胚外中胚层血岛内，出生后HSC主要分布在红骨髓，其次在脾、肝、淋巴结和外周血中也有少量分布。HSC具有两个重要的生理特性：一是自我更新，二是向多种血细胞系分化的能力。HSC的增殖和自我更新是通过不对称有丝分裂完成，一个HSC经过不对称有丝分裂生成一个新的HSC和一个早期的造血祖细胞（HPC）。HSC的生理存态：75%处于G0期，20%处于G1期（RNA＆Pro.合成期），＜5%处于S期(DNA)/G2期(体积)/M期（分裂）。HSC在适宜的造血微环境中，在多种造血因子作用下，先分化为淋巴系干细胞和髓系干细胞，进而分化为各种造血祖细胞（HPC），如红系祖细胞、粒-单系祖细胞、巨核系祖细胞、嗜酸/嗜碱系祖细胞、淋巴系祖细胞。HPC是造血干细胞增殖分化而来的分化方向确定的干细胞（又称定向干细胞），HPC接受造血因子调控定向分化形成各类集落生成单位。HPC一方面无自主复制能力，其数量主要依赖于HSC的增殖分化补充，另一方面HPC保持一定的增殖潜能(病理状态下对称性有丝分裂)；所以HSC才是永久性造血的基石，HPC是非永久性造血的保障。HPC在各种造血因子（CSF、EPO、TPO、M-CSF、IL）作用下分化为各系原始细胞，原始细胞在骨髓内增殖成熟后释放入外周血发挥其生理功能。

中性粒细胞的生命时相：骨髓（分化、增殖、成熟）、血液（循环、运输）、组织（生理功能）。中性粒细胞在骨髓中从干细胞、祖细胞和原始细胞起始，经过增殖和发育而成熟；其发育成熟程序:原始粒细胞 →早幼粒细胞 → 中性中幼粒细胞 → 中性晚幼粒细胞 → 中性杆状核细胞 → 中性多形核细胞。理论上骨髓中的中性粒细胞生成可分为增殖和成熟两个区群:原始粒细胞、早幼粒细胞和中性中幼粒具有复制增殖能力，称为增殖区群（分裂池）；从中性晚幼粒细胞开始中性粒细胞失去了复制能力，因此，称为成熟储存区群。从HSC→HPC→CFU-GM→晚幼粒细胞→杆状和分叶核细胞→成熟中性粒细胞，需11-14天。将中性粒细胞存态分为5个区池，即分裂池、成熟池、储备池、循环池和边缘池。分裂池内从原始粒细胞 →中性晚幼粒细胞，需7-10天；遵循“先进入的先出去”原则；成熟池包括晚幼粒细胞、杆状和分叶核粒细胞；储备池中杆状和分叶核粒细胞在骨髓内储备4-5天后释放入血；循环池（CGP）即成熟中性粒细胞进入外周血后一半细胞在血液中循环10-12小时，半衰期6小时；边缘池即入血的另一半成熟中性粒细胞不参加循环，而是黏附于血管的内皮细胞上，也称边库（MGP）。正常生理状态下，骨髓中成熟中性粒细胞的储备量（成熟池、储备池）约为2.5×10¹²个，是外周血成熟中性粒细胞总数目的12～20倍。外周血常规检查白细胞总数是循环池中中性粒细胞的数目；病理状态下，在趋化因子的驱使下边缘库的中性粒细胞短时间内会向循环库或组织内释放。

生理情况下，HSC能够保障造血系统免于不同原因所致的耗竭，但HPC自我更新能力有限，其分化和增生速度可满足正常造血以及各种造血危机（如失血、溶血或感染）时对血细胞再生的需求。在中性粒细胞生理补给的过程中内源性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）扮演者重要角色，其主要生理作用为促进粒分裂池细胞增殖分化，但并不能缩短HSC→中性晚幼粒细胞分化时程7-10天，亦可促进成熟池内晚幼粒细胞、杆状和分叶核粒细胞提前入血。所以在人体发生粒细胞缺乏，不给予外源性的G-CSF机体恢复中性粒细胞数量需要时间超过14天。1991年FDA正式批准人重组粒细胞刺激因子Filgrastin(惠尔血)用于放化疗导致的中性粒细胞减少症，对于化疗后粒缺的治疗和后续化疗顺利实施进而提高肿瘤疗效具有划时代的意义。粒缺zhong人重组粒细胞刺激因子的应用，一方面可大量促进成熟池内细胞提前入血，另一方面从代偿角度促进了HSC→成熟粒细胞分化成熟进程。

了解了粒细胞分化增殖过程，下面梳理一下发生中性粒细胞人体生理变化。首先是血液中边缘池的中性粒细胞代偿补给，这或许是化疗后白细胞一过性升高的部分原因；随后成熟池和储备池的细胞也加速释放入血，甚至一些晚幼粒细胞也会在血液中出现，呈现中性粒细胞“核左移”现象；再者分裂池中的粒祖细胞也会代偿加速分化，HSC也会在IL-3调控下加速增殖，以补充HPC数量。但当我们给病人连续注射外源性的人重组粒细胞刺激因子后，与前者的主要差别在于成熟池和储备池内的细胞会1天内大部分释放入血，即主要效应是加速了晚幼粒细胞的成熟和释放，次要效应是产生更加强烈的代偿信号促进粒系增殖分化轴，全程加速中性粒细胞的生成。但需要强调一点的是G-CSF并不能改变HSC→HPC和HPC→晚幼粒分化的时间进程，因为细胞分化的进程由更为严密的调控机制，此机制如果在受到外界干预而发生改变，会出现另一个局面，终末成熟细胞的功能不全甚至肿瘤的发生。

2.化疗引起中性粒细胞缺乏机制探讨

首先需要强调一点，化疗后中性粒细胞减少并非来自化疗药物对粒细胞的直接杀伤作用，因为成熟的中性粒细胞对化疗药物耐受，如同机体其他组织分化成熟的细胞一样，此类细胞并无明显的核活动。那粒细胞减少原因究竟是什么，我们需要把目光重新聚集于骨髓，粒细胞增殖分化的场所，当然也不能忽视化疗后外周组织对粒细胞的加速消耗。换言之，粒缺的发生源头主要在化疗药物对骨髓中分裂池细胞的损伤，成熟池细胞也会受到不同程度的损伤，也就是粒细胞生成的源头受创，此外化疗后机体出现诸如炎症等一些列反应也会加速粒细胞的消耗和增加对细胞的需求增加。如同蓄水池的进水口水量减少70%，出水量增加30%，水池本身的容积又相对有限，最终造就池中缺水的局面。

化疗引起的粒细胞缺乏严重程度取决于骨髓中HSC和HPC受到化疗药物损伤的程度，当然也不可忽视病人的机体状态如骨髓储备、营养体能状况，以及化疗药物诱发骨髓损伤的能力。生理存态的HSC和HPC的增殖活跃程度决定了其对化疗药物的敏感程度，HSC处于低水平增值状态因此对各类细胞毒药物有更强的抵御能力，而HPC一直处于活跃分化增殖状态（核活动活跃），所以更容易受到细胞毒药物损伤而加速耗竭。当化疗药物仅是导致HPC的加速耗竭，粒细胞缺乏表现为急性减少，多为一过性，可通过HSC代偿补充HPC数量，粒细胞数目随之回升。然而，如果化学药物导致HSC自我更新能力障碍时，就会诱发程度较重、时程更长的粒细胞缺乏发生。

3.化疗引起中性粒细胞缺乏的临床应对

笔者在近十年的妇科肿瘤临床工作中逐渐梳理清晰了化疗诱发骨髓抑制的脉络，其中不免多数为个人感受，分享于大家共同探讨交流。个人理解化疗诱发的粒细胞缺乏可以从病因学、粒细胞增殖动力学、对症处理、预防管理等方面理解应对。粒细胞缺乏从病因学角度上讲是医源性的，临床上针对肿瘤患者采取的化疗、放疗、靶向治疗均可诱发粒缺发生。可谓医者“手持利器，杀心自起，万望多多自知自修”，知粒细胞增殖动力学根基，修“身怀重器，悲悯众生”的医者情怀。言归正传，NCCN依据化疗药物诱发粒缺的能力将化疗方案分层管理，此外指南特别提出放射性治疗尤其照射范围可能累及骨髓储藏骨（盆腔扁平骨、长骨干垢端、胸骨、锥骨）也可诱发粒细胞缺乏。此外患者营养体能状也是病因考量的重要因素。因此临床选择化疗方案不仅要考虑足量足疗程化疗保障肿瘤治疗结局，也需要立足于患者营养体能状态，依据化疗反应及时合理调整。放射治疗中骨髓的限量保护（V30＜50%）也是完善放疗计划的重要部分。

粒细胞缺乏是化疗中最为司空见惯的不良反应，但重度粒缺合并发热，即粒细胞减少性发热(FN)却是临床危急症，一经确诊需即刻处理，慎重对待。

如前所述，正常生理状态下人体在接受化疗后的1-3天内粒细胞会出现代偿性补充甚至增高峰的出现，随着储备池内固有粒细胞耗竭，分裂池启动代偿性增殖，但短时间还是处于失代偿状态，所以血液内粒细胞长时间处于走低水平，多可持续7-10天（依骨髓储备和体能营养状态而定）。随着粒细胞增殖轴的不断代偿，血液内粒细胞逐渐恢复正常，甚至出现超代偿状态使血液内粒细胞处于高水平以应对未知风险。所以程度比较轻的化疗后粒缺，从理论上讲可以不加干预。笔者在此再一次感叹30多亿年有机生命进化的伟大，人体如此精细而周全的生命系统面对未知的风险，尽然可以如此从容不迫。人类进化史上大剂量细胞毒性药物的应用是创新性的（追溯于1942年），在这之前人类的生命历程没有细胞毒性药物规律性大量的使用历史，但我们的机体却有一套完整的现成的应对程序。也许你会说化疗实施前提即人体可耐受性，但人体这套完整有效的应对程序在进化过程中早已形成。坐在生命科学的门槛上笔者仰望星空，看到的是漫漫无际耀眼的星光，升起的是对伟大生命的虔虔敬畏之心。

人重组粒细胞刺激因子用于放化疗导致的中性粒细胞减少症的治疗，是肿瘤放化疗史上的一座里程碑。现如今临床肿瘤放化疗过程中粒细胞减少症早已司空见惯，医者的从容淡定大抵多归功于重组粒细胞刺激因子的应用，但G-CSF的合理规范使用仍是年轻肿瘤医生不可缺少的课目。如前所述轻度（Ⅰ-Ⅱ级）的粒细胞缺乏症，可采纳静待花开的态度；但重度（Ⅲ-Ⅳ级）和反复粒细胞缺乏症，绝不可掉以轻心，FN和继发性感染若没采取及时的救治，不仅会增加治疗负担，降低肿瘤疗效，甚至会威胁患者生命。如上图所示化疗后给予足量足疗程的G-CSF可明显降低高风险患者重度粒缺的发生（白细胞低于1.0的谷底），且G-CSF使用建议化疗后24小时即开始，因为此时骨髓分裂池内粒祖细胞细胞群尚未失代偿，有足够的G-CSF反应细胞，此后应用药物效能低下。此外化疗前1-2天内轻度粒缺的处理也甚为棘手，因为即要考量患者日程安排、床位使用率等实际问题，又要考量G-CSF应用带来的负启动效应。

4.化疗中性粒细胞缺乏的临床预防。

基于相关循证医学证据，NCCN指南和中国专家共识制订了完整的造血生长因子指南和共识。旨在正确评估化疗导致中性粒细胞减少的发生风险，早期识别、合理预防和治疗FN，维持化疗药物如期按量给予以提高抗肿瘤治疗整体疗效、降低死亡风险。具体内容笔者不加详述，自行学习。

声明：本文内容系笔者读书后汇总及个人感想，不免涉及个人理解的偏差及误区，仅供参考。