吡哆醇依赖性癫痫简介

一、概述

吡哆醇依赖性癫痫(PDS)是一种少见的常染色体隐性遗传性疾病，也是婴幼儿期发病的难治性癫痫之一。主要特征为新生儿期或婴儿早期出现难以控制的癫痫发作，抗癫痫药无效，大剂量吡哆醇可控制发作，需终身维持治疗。PDS的致病基因是ALDH7A1，定位于5号染色体 5q23.2。发病率一般认为1:500 000 左右，实际发病率很可能高于此比例，可能有与很多临床病例未被明确诊断有关。

二、临床表现

PDS在新生儿期或婴儿早期即出现难以控制的癫痫发作，大多数婴幼儿早期出现易激惹、尖叫、呕吐、腹胀、呼吸异常、循环障碍、酸中毒、窒息等临床表现。后期出现行为异常、肌张力异常(过低或过高)，对声、光及触觉产过度惊跳反应等临床症状。常用抗癫痫药物无疗效，可通过大剂量吡哆醇完全控制，需终生维持治疗,一旦停用吡哆醇，，癫痫发作会在 1~7 周内复发。有些病例在出生前宫内即有发作，表现为宫内发作性活动过度与活动减少交替出现。PDS 患儿常有智力发育障碍，尤其是表达性语言受损。约 1/3 的患儿临床表现不典型：癫痫发作时间晚，最晚可至3岁；发作最初可通过抗癫痫药物控制或最初应用吡哆醇无效；停用吡哆醇后，癫痫复发间隔时间长，最长可达 5.5个月。

三、病理

该病可能是中枢神经系统内重要的抑制性神经递质 γ-氨基丁酸（GABA）合成减少而致惊厥发作。GABA 是在谷氨酸脱羧酶(GAD)的作用下，由谷氨酸脱羧而成。吡哆醇是 GAD 的辅酶，吡哆醇缺乏时，GAD 活性降低，使 GABA 合成减少而发病。

四、诊断与鉴别诊断

1.临床诊断 PDS在新生儿期或婴儿早期即出现难以控制的癫痫发作，规抗癫痫药物无效，可静脉注射 100mg 吡哆醇, 痫发作会在几分钟内停止，几分钟到数小时后脑电图出现相应改变；少数病例初次应用吡哆醇治疗时，随惊厥止可出现短暂的昏迷、肌张力减低、呼吸不规则等，因此，有条件者应在 EEG 和呼吸监护下给药。

实验室检测到血和尿液 a-氨基哌啶酸(α-AASA)浓度升高,血清和脑香液中哌啶酸浓度升高。

2.基因诊断 PDS的致病基因为ALDH7AI定位于 5q23.2，为常染色体隐性遗传。临床怀疑为 PDS 的患者,可对 ALDH7AI 基因测序进一步明确诊断。如果点突变为阴性，则进一步分析 ALDH7AI 基因是否存在小片段缺失或重复。

3.鉴别诊断 本病主要与其他单基因或基因 CNV 导致新生儿期及婴儿早期发病的癫痫及癫痫性脑病鉴别。此外，无脑回及巨脑回畸形等也需要鉴别，基因及头颅影像学检查有助于鉴别诊断。

五、遗传咨询

PDS 的遗传方式为常染色体隐性遗传。

1.家庭成员的遗传咨询 PDS是一种常染色体隐性遗传疾病,推测其先证者的父母均为杂合子；建议其进行 ALDH7AI 基因筛查进行验证。如均为杂合子携带者，则其下一个同胞有 25% 的可能为患者,50% 为携带者,25% 为无携带正常人。

无症状同胞建议进行遗传学检测及相关的遗传咨询。对风险亲属的携带者检测需要事先明确家族中的 ALDH7AI 致病突变。

PDE 患者决定生育时，如果其配偶没有携带相关基因突变，后代将是 ALDH7AI 基因杂合子(携带者)。

2.产前诊断 如果先证者父母均为 ALDH7AI 致病突变的携带者，其后代会有 25%患病，产前诊断依赖于胎儿基因检测。

已证实的含致病性突变的家庭，可做胚胎植人前遗传学诊断。

产前诊断确诊者，若不终止妊娠，产前补充吡哆醇可能会控制胎儿惊厥发作，并改善神经发育。

自妊娠早期起给予孕妇吡哆醇100mg/日是安全的，对胎儿无任何影响，还可以治疗妊娠呕吐。