关于肺癌靶向治疗，这几件事你必须知道！

肺癌是我国最常见恶性肿瘤，是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。肺癌起病隐匿，早期症状并没有明显的特异性，因此多数患者确诊时往往已经进入晚期，而对于晚期肺癌，最为重要的治疗手段之一就是靶向治疗。

什么是靶向治疗？

我们知道，在恶性肿瘤形成过程中，有多个控制细胞生长和分化的信号通路和基因，它们的异常高表达或突变会使细胞无限制地生长，而靶向治疗顾名思义，就是在细胞分子水平上，针对“靶点”，也就是针对已经明确的肿瘤特有的分子异常，来设计相应的治疗药物，通过口服或者其他方法进入到人体内，特异性选择与这些异常的分子靶点相结合，发挥作用，只杀灭肿瘤细胞，同时保证周围正常组织细胞不受相应的损伤。正是由于靶向治疗可以精准制导，因而又被称为“生物导弹”。

靶向治疗是否真会起效？

如上所述，靶向治疗针对特定突变基因，也就是说相当于精准制导，所以相对来讲，它的治疗不仅有效，而且疗效优于以前的传统治疗，给肺癌患者带来了非常显著的生存获益。

须知，早在上世纪70年代的时候，最开始对于晚期恶性肿瘤主要靠营养支持，就是保证患者的营养，争取能够延长寿命。后来出现化疗药物，虽然在营养支持治疗的基础上，化疗药起到一定作用，但实际上延长寿命还是比较短。一直到上世纪八九十年代，随着化疗药物的进展，有更多毒性更低、药效更好的化疗药物进入临床以后，晚期肺癌的治疗，不论是小细胞肺癌和非小细胞肺癌也才都有所提高。但即便化疗和局部放疗相结合，晚期肺癌患者平均总的生存期也只有8到10个月。

直到分子靶向药物的出现，才让晚期肺癌患者的生存时间越来越长，甚至长达三年、五年以上者在临床也比比皆是，甚至一些很特殊的靶点，比如ALK、ROS1等钻石突变靶点，靶向治疗能够使患者延长的生命更长久，有的患者能到8年、10年都是有可能的。

什么样的肺癌患者适合靶向治疗？

目前靶向治疗主要针对非小细胞肺癌，尤其是肺腺癌。对于小细胞肺癌，目前还很遗憾，还没有发现特别好的针对性的靶向药物。当然一些广谱的抗血管生成靶向药物，也是可以用于小细胞肺癌的。但对于那种比较明确的靶点，小细胞肺癌患者目前还没有。

但需要强调的是，靶向治疗也并非适合所有NSCLC患者，主要是针对其中有基因突变的患者。因此在应用靶向治疗之前，需要先检测患者是否存在特定的基因突变，明确基因突变才能应用靶向治疗。同时基因检测出来，如果发现阳性基因，也要关注阳性基因的丰度。可以想象一下，如果100个肿瘤细胞当中有1个是基因突变的，和另外一个病人100个肿瘤细胞当中有50到60个癌症细胞是突变的，那么他们对靶向治疗的反应肯定是差异是非常大的，所以在靶向治疗开始之前进行基因检测非常重要。

那么什么情况下应该使用靶向药物，是不是所有有基因突变的患者都要用靶向药物？其实也不是。

如果患者是非常早的ⅠA期，手术能够完全切净，即便存在基因突变，也不需要再去吃靶向药。现阶段的靶向药物主要适用于晚期同时检测有驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者。此外目前国内外指南推荐，对于可以手术非小细胞肺癌患者Ⅰ~Ⅲ期，术后Ⅱ期和Ⅲ期非鳞癌进行EGFR的突变检测，如果突变是阳性，可以采用靶向辅助治疗，这样可以保证术后复发的减少，并延长患者寿命。但如果是Ⅰ期的，那相对来讲就不需要做这一步了。

对于不可手术的ⅢB期到Ⅳ期患者，在病理学诊断以后保留足够组织标本进行分子基因检测，再根据分子分型来指导治疗。但如果患者没有相应突变，这时候应尽快开始一些其他治疗办法，比如免疫治疗和化疗，可能对患者更有意义。

靶向治疗有哪些？

目前为止，靶向治疗研究最为透彻的就是EGFR基因、ALK基因、ROS1基因，其中ALK和ROS1基因突变相对来讲发生率比较低，远远低于EGFR基因突变，但ALK和ROS1属于钻石突变，也就是说患者如果很幸运有这两种突变的话，则靶向药物能够大大延长他们的寿命，甚至到8年左右。

EGFR突变是非小细胞肺癌最常见的驱动突变基因之一，尤其是亚洲人群中常见。亚洲女性不吸烟的肺腺癌患者中最容易找到EGFR突变，也最容易从靶向治疗中获益。EGFR突变也有多种类型，它分为敏感突变和不敏感突变以及一些罕见突变。EGFR突变通常的发生位点在18、19、20和21号外显子，其中最常见的是19外显子缺失和21外显子突变L858R突变，约占EGFR突变的90%。针对这些突变的靶点，目前在临床上我们国内上市的，有三代靶向药物可供选择，其中最经典的是最早的一代靶向药物吉非替尼，此外还有厄洛替尼、埃克替尼，在当时一代靶向药物可以让患者免受化疗的风险和不适，但相对来讲延长的寿命并不是很多。后来科学家继续研究，发明了二代靶向药物包括达可替尼和阿法替尼，相对一代靶向药物来讲，二代靶向药物属于泛HER2抑制剂，从抑制的角度讲，比一代更强，无病生存期明显延长。

但其实所有靶向药物都不是说吃上以后就永远有效，在服用一段时间以后还是会出现耐药。研究发现，一部分患者在服用一二代靶向药物一年甚至更久以后发生耐药，主要原因为T790M突变。而三代靶向药物奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼，对于T790M突变阳性仍然有效。所以这些药物都可以单独使用，作为一线方案治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者。

ALK突变发生率仅次于EGFR突变，但是它也是非常重要的一个非小细胞肺癌突变。因为中国人口基数大，相对来讲，即便是发生概率比较小的突变，在我国肺癌患者当中总人数也不少。ALK突变被称为“钻石突变”，最常见于比较年轻的、不抽烟或者很少抽烟的肺腺癌患者。治疗ALK突变的药物，其实发展也比较快，现在也有三代的药物，第一代也是最开始挽救很多人生命的克唑替尼；二代有阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼；还有三代的洛拉替尼。尤其洛拉替尼是唯一中位无进展生存期突破3年的ALK抑制剂，且有望获得更长的生存时间，更大程度降低疾病进展和死亡风险。而且，洛拉替尼具有高度选择性，也就是说它对肿瘤细胞的选择好，对肿瘤的杀伤会越准，制导会更精准，对正常组织的影响可能会更小。更值得一提的是，洛拉替尼能够很好地透过血脑屏障，更有效控制脑部病灶，且基本能够覆盖第一代、第二代ALK抑制剂的耐药机制。

还有一个基因突变叫ROS1基因重排，它和ALK基因重排很相似，因此部分药物既可以用于ALK阳性，也可以用于ROS1阳性，针对ROS1阳性的标准治疗是克唑替尼，如果克唑替尼耐药可以选择三代洛拉替尼。

另外还有一些少见的突变靶点，包括BRAF、RET、MET、NTRK、KRAS等等，也大多有相应的靶向药物可以使用，也大多有相应的靶向药物可以使用，能够让患者从中获益。

所以整体来讲，目前可以使用的靶向药物，从靶点来讲是越来越多。未来可能像一些TP53抑癌基因的，在国外也在做一些临床试验，也许将来会有这方面的一些突变的靶向药物问世。还有针对同一个靶点药物的种类和代数也越来越多，意味着相对来讲疗效会越来越好，副作用会越来越少。而且对于一些已经耐药的患者，用后代的靶向药物，可能会进一步地从靶向药物当中获益。

总之随着近年来靶向治疗的不断进展，靶向治疗作为晚期非小细胞肺癌尤其是肺腺癌的重要治疗手段，已经是很多晚期肺癌患者的一线选择，它让患者的生存期和生存质量有了明显的升高，因此未来有信心将肺癌从真正意义上变成“慢性病”。