他克莫司改善难治性复发性流产合并免疫紊乱患者的妊娠结局

他克莫司对婴儿、胎儿和孕妇的安全性已在许多接受器官移植后怀孕的患者中得到证明。最近的研究显示，他克莫司治疗可以降低特应性皮炎患者皮肤中IL-33和ST2的水平。

近日，《European Journal of Clinical Pharmacology》发表了一项研究，该研究对接受基础治疗（包括阿司匹林、低分子肝素、泼尼松、静脉注射免疫球蛋白和淋巴细胞免疫治疗）无效的难治性RSA患者进行了他克莫司免疫治疗。研究旨在探讨他克莫司治疗是否可以提高难治性RSA患者血清IL-33/ST2水平。

纳入标准：

1.患者年龄≤39岁。

2.患者既往有≥3次流产。

3.患者血液中IL-33＞3.29pg/ml，ST2＞34.57pg/ml，或Th1/Th2细胞比例≥10.3。

4.基础治疗失败。

5.丈夫有生育能力。

排除标准：

1.不能排除RSA的其他原因，如核型异常、子宫缺陷、感染、内分泌疾病、凝血或血栓异常、自身免疫缺陷等。

2.胎儿有畸形或染色体异常。

3.丈夫的精液异常。

4.经阴道超声检查和/或子宫镜检查评估患者有子宫异常。

5.抗磷脂自身抗体（抗β2糖蛋白1抗体、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物）或其他自身抗体异常。

6.患者曾使用辅助生殖技术（ART）。

研究对象被随机分为两组（他克莫司组vs.安慰组）。他克莫司组的75名患者每天两次口服0.025-0.05mg/kg的他克莫司，服药第15天和30天测量血谷浓度，使之维持在4-8mg/L（5.98±0.69mg/L）的浓度范围；安慰剂组的74名患者在同一时间服用与他克莫司组相同大小和外观的淀粉片，并在同一时间进行相关的血液检测。

两组患者在妊娠的第4到第10周每周检测一次外周血IL-33、ST2和Th1/Th2细胞比值，并在怀孕的第4周至第12周之间每周进行盆腔超声检查，以评估胎儿发育情况或识别流产。研究主要结局为生育健康婴儿且无畸形；次要结局包括新生儿体重、治疗副作用以及可能的孕期并发症（妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、出血和血栓、早产和子痫前期）。

研究结果

01主要结局

在接受他克莫司治疗的75名患者中，有60名（80.00％）分娩活产儿，而在接受安慰剂治疗的74名妇女中，有47名（63.51％）分娩活产，差异有统计学意义[P=0.03，OR2.30；95%CI1.10~4.81]。

他克莫司组未发现任何新生儿异常，围产期发育正常；安慰剂组中有一名新生儿有异常(副耳廓)，经外科医生评估后确定不需要任何治疗。

02次要结局

他克莫司组的妊娠并发症发生率低于安慰剂组（表1）。此外，流产时孕周、治疗副作用、新生儿Apgar评分或新生儿体重在两组之间没有差异。在安慰剂组中，1名患者出现皮疹，6名患者患有妊娠期高血压。在他克莫司组中，虽然有1名患者出现皮疹，但无患者出现妊娠期高血压。

本研究中，他克莫司对难治性RSA合并免疫紊乱患者具有显著效果，显著提高活产率、降低流产率。此外，他克莫司组和安慰剂组在新生儿体重、先天异常或Apgar评分方面没有差异，这表明使用他克莫司不会增加胎儿不良反应。研究发现RSA患者血清中IL-33和ST2浓度升高，经他克莫司治疗后下降，这可能由于他克莫司通过调节Th1/Th2免疫偏移来改善RSA患者的妊娠结局。