大剂量维生素C能否应用癌症的治疗？

最近门诊有患者以及家属咨询“大剂量维生素C能否治疗癌症？”

大剂量维生素C能否治疗癌症，至今仍在不断的进行研究。很多人会奇怪，维生素C是一种对人体至关重要的水溶性维生素，怎么能用于治疗癌症呢？怎么可能杀灭癌症细胞？

但是， 大剂量维生素C用于治疗晚期癌症确实有理论支持，并且还有不少临床试验的证据。推测的理论有很多种，其中之一是：维生素C在较低浓度下，主要作为抗氧化剂发挥作用，并可以保护细胞免受氧化应激，但在较高浓度下，维生素C作为促氧化剂，施加氧化应激并诱导细胞死亡。

最早是在1971年，诺贝尔奖获得者linus pauling和一位外科医生一起进行临床合作，把大剂量维生素C（＞10g/天）用于治疗癌症，并且在1976年发表了100例终末期癌症患者使用大剂量维生素C疗法的数据，试验设计的并非十分良好，但在回顾分析中和同一医院类似病情的1000例对照组相比，中位生存期提高了4倍且生活质量明显改善。大剂量维生素C组有22%的患者活过了1年，而对照组仅有0.4%。

同期日本的一项类似研究得到了相同的结论，这是让人欢欣鼓舞的结论。但别慌，回顾性分析的结果很容易受多种因素干扰，可信度偏差，III期临床试验才是金标准。沉重的打击出现了。1985年，Mayo Clinic的Charles Moertel在新格兰杂志上发表了文章，对大剂量维生素C治疗晚期癌症做了随机双盲试验，结果发现是无效的。

那么大剂量维生素C就确定失败了么？也不是，因为后续的分析中发现这个随机双盲试验存在着明显的问题，因为维生素C只使用了口服的方式，而linus pauling使用的是静脉加口服的方式，而后续的研究证实口服的维生素C吸收差，血浆中的药物峰浓度不超过200uM，效果远远差于静脉输注，后者的峰浓度是口服维生素C的25倍以上。因此，这个临床试验只能说明口服大剂量维生素C是无效的，不能说明静脉的大剂量维生素C无效。

从1989年到2021年，对于大剂量静脉维生素C，有71个临床前研究，发现在体外实验中有明确的杀伤癌细胞的作用，在2002年-2021年，有57项关于大剂量维生素C的临床试验，部分试验显示维生素C明确有效，并可能改善患者的免疫功能，毒副作用很小，具有良好的安全性。但是，因为还是存在阴性的试验结果，因此该疗法没有被指南所认可，还需要进一步的研究。

尽管如此，大剂量维生素C在国外的真实世界中使用并不少见，对于已经治无可治的晚期癌症患者，有文献显示高达20%以上的患者试验性的接受了大剂量静脉维生素C，并且有时有非常好疗效的病例。比如：2015年韩国首尔延世大学医学院发表的病例报告：一位74岁的晚期肝细胞肝癌合并多发肺转移的患者，采用了大剂量静脉维生素C，每周2次，每次70g静脉输注，持续了10个月，结果发现多发肺转移完全消退，取得了极好的疗效。类似的个例还有不少，但不足以说明问题。

徐瑞华教授牵头的一项国内多中心Ⅲ期临床研究VITALITY研究探索了静脉大剂量维C联合mFOLFOX +/- 贝伐珠单抗对比mFOLFOX +/- 贝伐珠单抗在不可切除晚期肠癌患者的疗效 ，从全人群来看两种方案在PFS和OS无显著差异，但预设亚组RAS突变人群中联合维生素C能显著延长患者的PFS。 本研究回答了维生素C在晚期肿瘤治疗中的争议性作用，同时为RAS突变肠癌提供了可能的新的治疗策略（参考文献1）。

肿瘤治疗的热点免疫检查点抑制剂的应用，大剂量维生素C能否增加其疗效，可以值得关注（参考文献2）！

最后注意的是不良反应：高剂量的维生素C会导致6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症的高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。

参考文献1：A Randomized, Open-Label, Multicenter, Phase 3 Study of High-Dose Vitamin C Plus FOLFOX ± Bevacizumab versus FOLFOX ± Bevacizumab in Unresectable Untreated Metastatic Colorectal Cancer (VITALITY Study)

Purpose: To compare the efficacy and safety of high-dose vitamin C plus FOLFOX ± bevacizumab versus FOLFOX ± bevacizumab as first-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC).

Patients and methods: Between 2017 and 2019, histologically confirmed patients with mCRC (n = 442) with normal glucose-6-phosphate dehydrogenase status and no prior treatment for metastatic disease were randomized (1:1) into a control (FOLFOX ± bevacizumab) and an experimental [high-dose vitamin C (1.5 g/kg/d, intravenously for 3 hours from D1 to D3) plus FOLFOX ± bevacizumab] group. Randomization was based on the primary tumor location and bevacizumab prescription.

Results: The progression-free survival (PFS) of the experimental group was not superior to the control group [median PFS, 8.6 vs. 8.3 months; HR, 0.86; 95% confidence interval (CI), 0.70-1.05; P = 0.1]. The objective response rate (ORR) and overall survival (OS) of the experimental and control groups were similar (ORR, 44.3% vs. 42.1%; P = 0.9; median OS, 20.7 vs. 19.7 months; P = 0.7). Grade 3 or higher treatment-related adverse events occurred in 33.5% and 30.3% of patients in the experimental and control groups, respectively. In prespecified subgroup analyses, patients with RAS mutation had significantly longer PFS (median PFS, 9.2 vs. 7.8 months; HR, 0.67; 95% CI, 0.50-0.91; P = 0.01) with vitamin C added to chemotherapy than with chemotherapy only.

Conclusions: High-dose vitamin C plus chemotherapy failed to show superior PFS compared with chemotherapy in patients with mCRC as first-line treatment but may be beneficial in patients with mCRC harboring RAS mutation.

参考文献2：High-dose vitamin C enhances cancer immunotherapy Sci Transl Med 2020 Feb 26;12(532):eaay8707. doi: 10.1126/scitranslmed.aay8707

Vitamin C (VitC) is known to directly impair cancer cell growth in preclinical models, but there is little clinical evidence on its antitumoral efficacy. In addition, whether and how VitC modulates anticancer immune responses is mostly unknown. Here, we show that a fully competent immune system is required to maximize the antiproliferative effect of VitC in breast, colorectal, melanoma, and pancreatic murine tumors. High-dose VitC modulates infiltration of the tumor microenvironment by cells of the immune system and delays cancer growth in a T cell-dependent manner. VitC not only enhances the cytotoxic activity of adoptively transferred CD8 T cells but also cooperates with immune checkpoint therapy (ICT) in several cancer types. Combination of VitC and ICT can be curative in models of mismatch repair-deficient tumors with high mutational burden. This work provides a rationale for clinical trials combining ICT with high doses of VitC.