骨转移精准靶向诊疗一体化

马寄晓教授导读

西南医大附院应用诊疗一体化（Theranostic）对骨转移同时进行诊断和治疗。大家知道¹³¹I是历史上最成功的诊疗一体化的典范，应用这个词的论文数在2021年PubMed中超过19000篇。¹⁷⁷Lu的T_1/2为6.7天，伴随发射两种能量为113 keV和208 keV的γ射线，β射线平均能量为490 keV，与¹³¹I极为相似。

陈跃教授团队自主研究⁶⁸Ga-¹⁷⁷Lu TBM诊断治疗乳腺癌骨转移、肺癌骨转移等多病种。目前治疗病例达30余例，疗效满意。他们从现有核素针对难治疗病种，积极探索新的诊治途径，这种精神是核医学的宝贵经验，值得学习。

马寄晓

2022.05.28

骨转移精准靶向诊疗一体化

西南医科大学附属医院68Ga/177Lu-TBM-001创新与转化

骨是恶性肿瘤远处转移的好发部位，仅次于肺与肝。研究报道，65%～75%的乳腺癌和前列腺癌、30%～40%的肺癌以及高达15～30%的结直肠癌、胃癌、膀胱癌、子宫癌、甲状腺癌或肾癌患者都会发生骨转移。随着原发肿瘤发病率及治疗手段的提高，在延长恶性肿瘤患者生存期的同时也增加了骨转移的发病率。骨转移常常被视为病情进入晚期，治疗方案多为姑息治疗，同时骨转移引起的骨相关事件(Skeletal Related Events, SRE)，如骨痛、脊髓压迫、病理性骨折、高钙血症等，都是影响患者自主活动能力和生活质量的主要因素。

二、FDA批准治疗骨转移瘤的放射性药物

1. 1993年，FDA批准了首个应用于骨转移治疗的放射性药物⁸⁹SrCl₂，我国生产的⁸⁹Sr也于2004年获国家药监局批准应用于临床。⁸⁹Sr在骨组织中的射程约3 mm，在正常骨中有效半衰期为14 d，骨转移灶内有效半衰期长于50d。常用治疗剂量为1.48～2.22 MBq/kg，疼痛缓解率平均为76%。但据指南推荐，⁸⁹Sr治疗前后3个月内应避免行大野放疗(半身放疗)，治疗前4～8周、治疗后6～12周内应停用具有长效骨髓抑制作用的化疗药物。

2. 1997年，¹⁵³Sm-EDTMP获FDA批准。¹⁵³Sm在骨组织中的最大射程约1.7mm，在软组织中的最大射程约3.1mm，常用治疗剂量为37 MBq/kg。

3. 2013年，²²³RaCl₂获FDA批准用于治疗晚期去势抵抗性前列腺癌骨转移，是FDA批准的第一个也是唯一一个α粒子放射治疗药物，2020年经国家药监局正式批准。

三、自主研发⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-TBM-001核药，有很好的应用前景

2021年3月，西南医科大学附属医院核医学科自主设计、筛选、合成药物前体TBM-001（Targeting Bone Metastasis），药物纯度＞95%。2021年6月，完成了⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-TBM-001 标记、质控、稳定性实验等，⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-TBM-001标记过程简单、稳定，标记率＞98%。2021年8月，完成⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-TBM-001动物显像、体内分布、毒性实验等。⁶⁸Ga-TBM-001 micro PET/CT正常小鼠显像示骨骼系统显影清晰，骨与软组织比值高，荷骨转移瘤模型鼠显像见骨转移瘤显像剂摄取明显增高，骨转移灶靶向性好。¹⁷⁷Lu-TBM-001治疗骨转移瘤靶向性强，副作用小、疗效好，骨转移灶滞留时间长。

168例乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、宫颈癌、结肠癌、鼻咽癌、食管癌⁶⁸Ga-TBM-001与^99mTc-MDP骨转移比较研究。^99mTc-MDP 骨显像 检出1652个骨转移病灶。 ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT检出2472个骨转移病灶。⁶⁸Ga-TBM-001比^99mTc-MDP检出骨转移病灶多49.6%。⁶⁸Ga-TBM-001显像骨转移灶T/NT比值达9～20。⁶⁸Ga-TBM-001显像原发骨肿瘤T/NT比值高达43。

四、¹⁷⁷Lu-TBM-001治疗肿瘤骨转移安全、有效

在医院伦理委员会批准下，2021年9月、11月分别进行了第一例骨转移瘤患者⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT显像、¹⁷⁷Lu-TBM-001核素治疗转化。2021年11月完成了发明专利申请、PCT国际专利申请。截至目前已经完成⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT显像300多人次，¹⁷⁷Lu-TBM-001骨转移瘤核素靶向治疗30多例（包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肾癌、神经内分泌肿瘤等肿瘤骨转移病例）。间隔6~8周进行下一个周期治疗。5例进行了2周期治疗，2例进行了3周期治疗。

¹⁷⁷Lu-TBM-001血液清除速度快，主要经泌尿系统排泄。¹⁷⁷Lu-TBM-001骨转移灶T/NT比值高达9～22，明显高于其他骨转移瘤放射性治疗药物的T/NT比值。¹⁷⁷Lu-TBM-001治疗后患者疼痛明显减轻，疼痛评分（NRS）从2.53±1.55(基线)下降到0.67±0.97 (t=4.915, p＜0.001)，并且疼痛缓解作用起效快、缓解时间长，3天内患者疼痛缓解率为66.7%，总疼痛缓解率大于89%，72.2%的患者治疗后疼痛缓解长达2个月以上。患者生活质量评分（KPS）从基线时的77.22±12.27增加到第4周时的91.11±7.58，生活质量明显提高。随访治疗后病例，血液常规、肝功肾功均未见异常，也没有消化道等不良反应发生。

表1 ¹⁷⁷Lu-TBM-001与FDA批准骨转移核药比较

五、⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-TBM-001精准靶向骨转移诊疗一体化病例

1. 乳腺癌骨转移⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-TBM-001诊疗一体化

患者女，29岁，发现右乳肿块伴骨转移2⁺年，右乳癌术后1⁺年。2⁺年前患者无意间发现右乳肿块，约“小拇指”大小，后患者自觉肿块增大明显，伴疼痛不适，遂于西南医科大学附属医院就诊。乳腺超声拟诊US-BI-RADS 4C类，乳腺钼靶拟诊BI-RADS 4C类，右乳肿块粗针穿刺病检示“浸润性癌”，ER(+,60%)，PR(+,70%)，HER2(1+)，Ki-67(+,30%)；右腋窝及右锁骨上淋巴结细针穿刺示转移性腺癌。完善相关检查示全身骨骼多发骨转移，诊断为右乳非特殊类型浸润性癌伴多发骨转移，cT2N3M1，IV期，WHO II级（Luminal B型），予以EC-T×8周期（表柔比星+环磷酰胺+序贯多西他赛）及唑来膦酸治疗。2020年6月5日行右乳改良根治术，术后给予放疗+内分泌治疗+唑来磷酸维持治疗。随诊中患者自诉全身骨疼痛加重，多次复查骨扫描示病灶数量较前增多、范围扩大、骨代谢增高，以骨盆诸骨为著。2021年10月19日行⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT显像进一步明确，排除禁忌于2021年11月18日静脉推注¹⁷⁷Lu-TBM-001 30mCi进行骨转移瘤精准靶向治疗。治疗后3天疼痛明显缓解，¹⁷⁷Lu-TBM-001治疗前患者疼痛剧烈，表情痛苦，由家属搀扶行走；¹⁷⁷Lu-TBM-001治疗后4周，来医院复查，独自往返医院，轻松自如。

图1 左图：¹⁷⁷Lu-TBM-001治疗前⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT显像图，右图：治疗后4周复查⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT显像图，全身病灶较前明显减少、显像剂摄取降低。

2. 肺癌骨转移⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-TBM-001诊疗一体化

患者男，43岁，确诊左肺基底段腺癌1⁺年。2022年1月24日行⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT显像示全身多发骨转移，静脉给予推注¹⁷⁷Lu-TBM-001 30mCi进行骨转移瘤精准靶向治疗。¹⁷⁷Lu-TBM-001治疗前患者表情痛苦，用拐杖，家属搀扶行走，难以入睡 ；¹⁷⁷Lu-TBM-001治疗2天后睡眠改善，自行前往核医学科复查。

图2 左1：治疗前^99mTc-MDP前位，左2：治疗前^99mTc-MDP后位全身骨扫描，第3张图是治疗前¹⁷⁷Lu-TBM-001治疗前⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT显像；最右图是¹⁷⁷Lu-TBM-001治疗后8周复查⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT显像，全身病灶较前明显减少、显像剂摄取降低。