性早熟的定义和诊断

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/2lHnVqU1ExGouf56ojLwoQ

性早熟是指性发育早于正常儿童，第二性征在不恰当的年龄提前出现。依据发病机制分为中枢性性早熟和外周性性早熟。诊断依据临床表现、下丘脑-垂体-性腺轴活性及性腺发育状态评估等。性早熟的病因及临床表现复杂，容易被延误，也容易被过度检查和治疗，了解正常青春发育进程及性早熟定义、分类及常见病因、诊断措施和诊断思路，有助于提高基层儿科医师对性早熟的认识，以期性早熟儿童能被及早发现并得到规范诊治。

青春期是从儿童过渡至成人的重要阶段，包含三大事件：性发育、身高增长及体成分和心理行为的改变。正常的青春期经历了从下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic pituitary gonadal axis，HPGA）的发动、性腺发育、第二性征和内外生殖器的发育以及生殖系统功能逐渐成熟，具备生育能力，同时也伴随体格线性生长加速、身体成分和形体的改变以及心理行为的变化，最终发育成具备成年体格、生育能力和具健康心理行为的成年个体。青春期的启动机制目前尚未能完全明确，青春期的始动年龄也与人群、种族等有关。当性发育发生早于界线年龄（基于正常人群的流行病学调查资料而设定），则属于性早熟（precocious puberty）。性早熟的发病机制、分类、临床表现复杂，既可以是正常青春发育的变异（勿需过度检查和干预），也可存在肿瘤等基础疾病，或因提早出现的性激素水平及性征发育症状而带来心理行为方面、影响远期成年身高等问题。了解正常青春发育进程及性早熟定义、分类、病因、辅助诊断手段及诊断思路，有助于临床医师规范化诊治性早熟。

一、正常青春发育表现及性早熟定义

1.正常青春发育表现及分期：正常青春期的第二性征从出现至发育成熟具有特定的模式，为便于评估，第二性征发育的成熟度通常以Tanner分期表示 ^{［ 1, 2］} 。见表1 （点击文末“阅读原文”）。

正常的青春期发育遵循特定顺序并呈持续进展状态直至发育成熟。正常女孩青春发育一般是以乳房发育为初始征象，仅少数（10%~16%）以阴毛发育先呈现。阴毛可单独受控于肾上腺皮质的雄激素，与性腺轴无关，故与乳房发育可以是分离的^［3］。一般在乳房发育2~3年后初潮。正常男孩青春发育最早的表现是睾丸增大，继之为阴囊变松、着色，阴茎增长、增粗以及阴毛呈现。变声一般发生在G₃后。遗精多发生在青春期启动后3~4年。

青春期另一事件是青春期生长加速（pubertal growth spurt），但同时也伴随骨骺生长潜能的消耗，骨龄增长和骨骺逐渐闭合。女孩一般于乳房开始发育后1~2年时（B₃期）达到身高增长峰值（peak height velocity，PHV），为6~11 cm/年，平均8.5 cm/年，历时1年左右，至初潮时开始减速，但少数PHV可出现在初潮当年。男孩PHV一般在G₃期时，为7~12 cm/年，平均10 cm/年，之后开始减速^{［2, 3, 4］}。骨龄成熟与身高增长速度之间的平衡，是影响青春期身高获得乃至成年身高水平的关键因素。

2.性早熟定义：传统的性早熟定义是指女孩在8岁前，男孩在9岁前第二性征提前出现，或女孩在10岁前出现早初潮^［5］。性早熟的发病率和患病率有种族差异，女孩显著高于男孩。鉴于近年各国的调查资料显示青春期启动年龄呈现年代提前趋势，尤其女孩乳房发育和初潮年龄的提前趋势更为明显^{［6, 7, 8］}，因此我国新版的《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》中把女孩性早熟的定义界线年龄修订为7.5岁，而男孩则仍保留在9岁^［9］。

二、性早熟的分类和病因

1.性早熟分类：性早熟按发病机制（HPGA功能是否提前启动）分为促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）依赖性性早熟［又称中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）或真性早熟］和非GnRH依赖性性早熟［又称为外周性性早熟（peripheral precocious puberty，PPP）或假性早熟］。青春期启动的确切机制至今尚未能完全明确，近年提出青春发动有多因素参与调控，在发生了多层次的对GnRH发生器的网络性激发，致使抑制-兴奋性因子间的平衡状态“调拨”了启动性发育的生物钟，可导致CPP发生 ^{［ 10, 11］} 。而根据是否有存在中枢神经系统异常、PPP等基础疾病，CPP分为特发性和继发性。PPP根据是否出现异性性征（女孩出现阴蒂肥大、多毛、胡须、喉结、声音低沉等男性性征，男孩出现乳房发育等女性性征）又分为同性性早熟和异性性早熟。另外，还有不完全性性早熟，包括单纯性乳房早发育（premature thelarche）、肾上腺功能早现（premature adrenarche）、单纯性阴毛早现（premature pubarehe）和单纯性早初潮（premature menarche） ^{［ 2，5, 6，9］} 。

2.性早熟病因：CPP和PPP的常见病因见表2、3（点击文末“阅读原文”）。

三、性早熟的诊断

1.病史：除性征出现时间外，还需注意是否呈进行性、顺序是否符合正常青春发育规律，青春发育进程是否特别快速、有无身高生长加速。其他病史包括基础疾病相关症状的问询（如中枢神经系统症状、外伤或手术、头部放疗史、以往生长和智力状况、是否接触外源性性激素等以及性早熟的家族史）。

2.体格检查：除性征发育成熟状态评估，其他的体检视基础疾病类型及病情而各有侧重。

3.辅助检查：

（1）HPGA活性评估：在对HPGA活性评估中促黄体素（luteinizing hormone，LH）水平比卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）更有临床意义。目前多采用免疫化学发光法测定。由于LH呈脉冲式分泌，且受到日夜节律、不同Tanner分期等多种因素的影响，因此基础的LH在诊断上的意义受限^［5，9］。2019年GnRHa应用国际专家建议中提到基础LH值＞0.2 IU/L可作为判断HPGA是否启动的筛选性指标，但当基础LH值＜0.2 IU/L并不能完全排除CPP，必要时需进行激发试验^［12］。

GnRH/GnRH类似物（GnRHa）激发试验目前仍是诊断CPP的金标准，也是鉴别CPP和PPP的重要依据。GnRH（戈那瑞林）剂量为2.5 μg·kg^-1·次^-1，最大剂量100 μg。激发后LH峰值≥5.0 IU/L且LH峰值/FSH峰值≥0.6提示HPGA启动^{［10, 11］}。LH峰值/FSH峰值还可有助于鉴别快进展型与非快进展型CPP^［5，9］。GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍，峰值在60~120 min出现，目前也广泛用于HPGA活性评估^［13］，但建议应有各实验室自己的药物剂量及实验数据^［5，9］，以曲普瑞林为例，使用0.1 mg/m²后60 min LH切点值可选择4.4~6.0 IU/L^{［14, 15］}。

而基础性激素水平（雌二醇、睾酮），不宜作为评估HPGA活性的指标，但极高水平的雌激素需高度警惕卵巢肿瘤^［5］。

（2）性腺发育评估：女孩盆腔B超检测结果子宫长度3.4~4.0 cm，卵巢容积1~3 ml（卵巢容积=长×宽×厚×0.523 3），并可见多个直径≥4.0 mm的卵泡，提示青春期启动。男孩睾丸容积≥4 ml（睾丸容积=长×宽×厚×0.71）或睾丸长径＞2.5 cm，提示青春期发育^［5，9］。

（3）头颅影像学检查：大部分女孩CPP为特发性，但年龄越小头颅影像学异常概率越高。某些资料表明在CPP患者中有6.3%的女孩和38%的男孩患有颅内病变^{［16, 17］}，国内一项单中心研究也显示CPP男孩中有16.3%存在颅内病变^［18］。因此，建议所有CPP男孩及6岁以下女孩应进行中枢神经系统磁共振成像等以排除颅内病变；6岁以上CPP女孩如出现性发育快速进展征象或神经系统异常表现时也应该考虑行头颅影像学检查^［5，9］，一般首选鞍区核磁共振，无法接受核磁检查者可选择鞍区CT（需要增强）。如有其他中枢神经系统症状，酌情加查其他部位的核磁共振等影像检查。

（4）骨龄：左手正位片。骨龄多数超前，单纯性乳房早发育、青春发育呈慢进展型者骨龄可不提前。

（5）其他实验室或影像学检查：对于临床疑诊或已经确诊为PPP者，根据病情及诊断需要，酌情选择检查血和脑脊液人绒毛膜促性腺激素（HCG）、甲胎蛋白（如考虑生殖细胞肿瘤），8AM皮质醇、促肾上腺皮质激素等肾上腺轴功能评估及肾上腺源雄激素水平测定（如考虑先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺肿瘤等），以及其他部位的CT或核磁共振检查等项目。

（6）性早熟相关基因检测：对家族性男性限性性早熟、McCune-Albright综合征及某些有家族史的特发性CPP，可作相关基因检测。

四、性早熟的诊断步骤

1.第一步： 是否性早熟。 当女孩在8岁前、男孩在9岁前出现第二性征（乳房、阴毛出现，睾丸和阴茎增大），则可以判定为性早熟。 是否进入下一步检查和诊断，需要结合病史、体格检查、骨龄情况等综合判断。 男孩性早熟者多数存在基础疾病等继发因素，故需要进一步仔细检查。 对于女孩，当乳房发育年龄接近界线年龄（如6至7岁以上者），尤其是发育进程并非呈持续性（单纯性乳房发育者，乳房可在发育后的3~6个月后消退，之后乳房发育可能会反复出现，但均可自行消退）或呈现缓慢进展（如乳房一直停留在B ₂ ~B ₃ ，无阴毛生长、阴道分泌物、身高突增、骨龄快速进展等），则可密切、仔细随访（每3~6个月复查），要避免过度检查和治疗。

2.第二步：性早熟类型。当已经确定是性早熟且根据临床表现确定需要进一步检查后，进一步行基础LH、GnRH/GnRHa激发试验了解HPGA活性，并作性腺发育评估（盆腔B超、睾丸容积测定）以判断性早熟类型。

CPP诊断标准：①第二性征提前出现；②性腺增大；③血清基础及激发后LH达青春期水平；④多有骨龄提前，骨龄超过实际年龄≥1岁；⑤多有线性生长加速，年生长速率高于同龄正常儿童。其中前3点是诊断必备。在诊断CPP后还需要观察青春发育进程，结合临床综合判断，鉴别是快进展型还是慢进展型，以避免过度干预^［5，9］。

PPP的诊断标准：①第二性征提前出现；②性腺大小未达CPP标准，单侧或双侧性腺可发现占位病变、囊肿（可复发性）。需要注意的是McCune-Albright综合征女孩的卵巢可增大、患分泌HCG肿瘤的男孩睾丸可＞4 ml，易被误诊为CPP，但基础LH、GnRH/GnRHa激发试验结果可助鉴别；③血清基础FSH/LH呈被抑制状态（低于正常，甚至低于检测下限），GnRH/GnRHa激发试验无反应；④多有身高生长加速。但多因骨龄超前显著，预测成年身高/成年身高受损严重；⑤基础疾病的临床表现，如肿瘤占位、肾上腺皮质功能低下等^{［2，5，9］}。

3.第三步：病因诊断。对于CPP患者，重点排查中神经系统是否有器质性病变，是否存在PPP基础。对于PPP患者，重点在查找和明确病因。

五、性早熟实例分析

1.例1，男孩，3岁。 以“发现阴茎增大、勃起1年余，阴毛生长6个月”来诊。 出生史、家族史无特殊。 母孕期无特殊。 否认进食补品，否认摄入、接触性激素等。 无抽搐、呕吐、视力障碍。 查体： 身高105 cm（+2 SD ），体重19 kg（身高别体重+1 SD ）。 烦躁，声音粗哑，额见痤疮，上唇见胡须，心肺腹无特殊。 专科体检： 乳房B ₁ ，阴毛PH ₃ ，睾丸左侧12 ml，右侧10 ml，阴茎7 cm×3 cm（勃起）。 实验室检查： 基础FSH 2.24 IU/L，LH 5.00 IU/L。 血睾酮 4.03 ng/ml。

分析：①发育年龄＜9岁，性早熟可以诊断；②因血睾酮显著高于正常，而同时基础FSH/LH高（无抑制状态），已经可以诊断CPP，不需要再做GnRH/GnRHa激发试验；③此例为男孩+CPP+发病年龄很小，必须进一步行鞍区影像检查，结果显示为3 mm下丘脑错构瘤。

2.例2，女孩，8岁，乳房发育1年，呈进行性增大，近半年身高增长较快。无头疼、视力障碍等，无阴道流血。出生史、既往史、家族史等均无特殊。父亲身高175 cm，母亲身高163 cm，遗传靶身高162.5 cm。查体：身高140 cm（+2 SD），体重35 kg（身高别体重+0.5 SD）。面容无特殊，身材匀称，无多毛、色素沉着、牛奶咖啡斑。心肺腹无特殊。专科体检：双侧B₃/6 cm，PH₁，阴蒂不大，外阴见少许白色分泌物。基础FSH 2.1 IU/L，LH 0.4 IU/L，雌二醇 30 pg/ml，GnRH激发试验峰值FSH 20.0 IU/L，LH 30.0 IU/L。盆腔B超示子宫30 mm×19 mm×22 mm，内膜2 mm 左侧卵巢30 mm×20 mm×9 mm，右侧28 mm×19 mm×8 mm，多个卵泡，最大9 mm×9 mm。骨龄（GP法）11岁。鞍区MRI无异常。

分析：①发育年龄＜8岁，属于性早熟，且呈进行性，需要进一步鉴别性早熟类型。②进一步检查：基础LH＞0.2 IU/L，且GnRH激发试验示LH峰值＞5.0 IU/L，LH/FSH＞0.6，盆腔B超提示卵巢、子宫发育及见＞4 mm卵泡，诊断为CPP。③该女孩发生早熟年龄在7岁左右，无中枢神经系统症状，但因发育进程快，还是给予鞍区MRI检查以排除器质性病变。如有家族史则可考虑CPP相关基因检测。

3.例3，女孩，1岁，发现乳房发育2个月，阴道流血1次。出生史、既往史、家族史无特殊。否认有接触性激素。胃纳精神好。查体：身长75 cm（0 SD），体重 9 kg（身高别体重0 SD），面容无特殊，无多毛，臀部见一块3 cm×5 cm牛奶咖啡斑。心肺腹无特殊。专科体检：双侧乳房B₃/4 cm，乳晕着色，PH₁，处女膜水肿，见较多白色分泌物。基础FSH 0.05 U/L，LH 0.01 U/L，雌二醇38 pg/ml。

分析：①根据性征及年龄，确定是性早熟。②具有高雌激素症状（乳晕黑，阴道白色分泌物和流血，处女膜水肿），血雌二醇高，而基础FSH/LH处于被抑制状态，可以判断为PPP。③进一步查找病因：重点排查卵巢、肾上腺肿瘤及某些综合征，后续需要补充盆腔B超、肾上腺彩超及肾上腺源性激素、肿瘤指标（如血HCG、甲胎蛋白等）。

4.例4，女孩，5岁。诉双侧乳房发育5个月（初为乳房硬结、疼痛，近2个月觉硬结变软），无伴身高生长加速，无阴道流血。出生史、既往史、家族史均无特殊。体查：身高 110 cm（0 SD），体重18 kg（身高别体重均数）。面容无特殊，无多毛、皮肤牛奶咖啡斑等，心肺腹无特殊。专科体检：双侧乳房B₂/2 cm，腺结软，PH₁，外阴无异常。已经查基础FSH 2.1 U/L，LH 0.09 U/L，雌二醇＜10 pg/ml，骨龄（GP法）4岁。

分析：①女孩5岁出现第二性征，属于性早熟。但体检提示乳房在消退中（并非持续性进展），无其他高雌激素等PPP表现，也无身高增速及骨龄提前，提示为单纯性乳房早发育。②以基础FSH稍高为主，LH、血雌激素正常，支持单纯性乳房早发育，不必再进一步的过度检查，但需要密切随访，关注性征发育进程及骨龄进展，必要时再决定是否予相关检查。