一代/二代/三代 EGFR 靶向药如何选择？耐药后怎么办？

在所有靶点中，表皮生长因子受体（EGFR）作为首个被发现的靶点，其突变比例在亚裔人群中相对更高，约 45.9% 的中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者都有 EGFR 突变^[1]。但目前已有三代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）面世，合理进行用药选择的难题也困惑着临床医师。

• 一代、二代、三代 EGFR 靶向药有何区别？
• 从早期到晚期肺癌，EGFR-TKI 如何选择？
• 脑转移患者使用哪种 TKI 疗效更佳？
• EGFR 靶向治疗耐药后如何处理？

不同分期 NSCLC 如何选择 EGFR-TKI 药物？

EGFR-TKI 是一类作用于细胞内络氨酸激酶区的小分子药物，阻断 EGFR 信号通路，从而达到抑制肿瘤生长的作用。

提及临床上常用的 EGFR-TKI 药物有哪些，目前已上市的共有三代：

• 第一代 EGFR-TKI 包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，特点是与 EGFR 可逆性结合，它们的研究与广泛应用提高了肺癌 EGFR 基因突变患者的 PFS 获益。
• 第二代 EGFR-TKI 包括阿法替尼、达可替尼，特点是以共价键的方式与 EGFR 不可逆结合，但二代 EGFR-TKI 没有克服获得性 EGFR 20 外显子 T790M 耐药突变。
• 第三代 EGFR-TKI 包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼，特点除了与 EGFR 不可逆结合外，还克服了一代、二代常见的 T790M 耐药突变的药物，并拥有控制脑转移的优势。

无论是一代、二代还是三代 EGFR-TKI 药物，都在美国食品药品监督管理局（FDA）及国家药品监督管理局（NMPA）拿到了各自的通行证，并在各大指南争相异彩（表 1）。



表 1. 指南对于 EGFR-TKI 在肺癌中的应用推荐（整理自：文献 2-4）

辅助靶向治疗降低早期 NSCLC 术后复发风险

虽然早期肺癌治疗手段以手术为主，但术后复发转移风险较高，ⅠB 期患者 5 年复发率约为 45%，Ⅱ 期患者 5 年复发率约为 62%，ⅢA 期患者 5 年复发率约为 76% ^[5]，且多数是远处转移，其中尤以神经系统转移为主^[6]，故延缓患者复发时间在提高早期 NSCLC 患者生存率上至关重要，而常规辅助化疗并不能满足这一需求，希望的目光转向了已在晚期取得优异成绩的 EGFR-TKI。

在早期 NSCLC EGFR 靶向治疗中，奥希替尼和埃克替尼都在中国获得了批准。两者分别是基于 ADAURA 研究^[7] 及 EVIDENCE 研究^[8]，从结果上来看，均可以延长 EGFR 突变阳性早期 NSCLC 患者的无病生存期（DFS），但奥希替尼可显著降低局部和远处复发，特别是脑转移的风险，且奥希替尼的人群覆盖范围较广，为 ⅠB～ⅢA 期 NSCLC 患者，基于此，在《Ⅰ～ⅢB 期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021）版》中^[9]，奥希替尼成为 ⅠB～ⅢB 期 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者术后标准辅助治疗方案（1 类证据，一致推荐）。

临床医生可根据患者的风险、体能状况、个人意愿等，选择最合适的辅助靶向治疗模式。

肺癌晚期一线治疗格局多样，何去何从？

• 与一线化疗相比，第一代 EGFR-TKI 对于 EGFRm NSCLC 的临床效果令人鼓舞。如吉非替尼的 IPASS 研究^[10]、厄洛替尼的 OPTIMAL 研究^[11] 等，显示第一代 TKI 类药物一线治疗 EGFRm 的 NSCLC 疗效明显优于含铂双药化疗。自此奠定了以吉非替尼为代表的 TKI 药物在晚期 NSCLC 中的一线治疗地位。
• 第二代药物以阿法替尼、达克替尼为代表，通过与第一代 TKI 的头对头对比，显示出其治疗优势，如 LUX-Lung7^[12，13] 及 ARCHER1050^[14] 亚洲人群数据，对比了阿法替尼、达克替尼与吉非替尼作为一线治疗 EGFRm 晚期 NSCLC 有效性和安全性（有效性数据详见表 2）。总的来说，对于常见突变，与第一代 TKI 相比，第二代具有靶点多、临床获益显著但不良反应多，患者耐受性差等特点。
• 目光转向三代药，FLAURA 研究^[15,16] 头对头对比了三代奥希替尼与一代吉非替尼、厄洛替尼，结果显示，三代奥希替尼显著延长了 PFS 及 OS（表 2）。ESMO、NCCN 等指南一致推荐，三代 TKI 奥西替尼为一线治疗优选用药^[3,4]。

表 2. 不同 EGFR-TKI 对于 EGFR 常见突变的研究结果（整理自文献 12-16）

对于晚期 NSCLC，尽管一代、二代、三代 EGFR-TKI 都被指南推荐用于 EGFR 敏感突变一线治疗，但临床上，需要综合现有的医保政策、循证医学证据等，仔细进行考量。

NSCLC脑转移患者如何选择EGFR-TKI?

肺癌最常见的远处转移部位之一便是中枢神经系统（CNS），大约 25% 的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者在确诊时就存在脑转移^[17]。肺癌脑转移患者的预后非常差，自然平均生存时间仅 1～2 个月。

脑转移治疗具有极大的挑战性，一方面，作为 CNS 天然屏障的血脑屏障限制了药物的入脑效果。另一方面，脑转移类型不同（脑实质转移和脑膜转移），其有效的诊断方式不同，影响了治疗的干预^[18]。

故药物的血脑屏障透过率对于脑转移治疗非常重要，研究显示，与其他已上市的 EGFR- TKI 相比，奥希替尼具有最佳的血脑屏障通过率^[19]，同时临床研究也证实了奥希替尼在脑转移的肺癌患者中的显著疗效，III 期临床研究脑转移亚组显示，奥希替尼治疗组 vs 标准一代 EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗组，中位无进展生存期（mPFS）分别为 15.2 个月 vs 9.6 个月（HR=0.47, P＜0.001），展示了奥希替尼在治疗肺癌脑转移患者中的优势^[16]。另外，2021 年 12 月份获批晚期 NSCLC 一线治疗的阿美替尼也对脑转移患者具有较好的疗效，已公布的临床研究结果显示，与吉非替尼相比，阿美替尼可以延长 CNS 转移亚组患者的 PFS，降低疾病进展风险 62%（HR 0.38；95% CI 0.24-0.60）^[20]。

患者TKI耐药了，后续怎么办？

EGFR-TKI 耐药后的应对策略可以分为两个维度。一个是临床维度，根据有无症状和进展模式来处理，已写入了 NCCN 指南。

另一个是分子机制维度，根据具体的分子耐药机制来制定后续治疗策略，这是更为根本的治疗方式。首先患者进展时要尽量进行二次活检，有助于进行基因检测明确耐药机制，无法获取组织时也可以用血检来替代。之后根据耐药机制来进行后续治疗（图 1）。

一代 / 二代 EGFR-TKI 耐药机制主要包括 EGFR 二次突变（如 T790M 突变的出现）、旁路激活（如 MET、HER2 的激活）、下游通路的激活（如 BRAF 突变）、组织学类型的转变（如向小细胞肺癌转化）。其中 T790M 突变是 EGFR-TKI 获得耐药最常见的机制^[21]，约占 50%，出现 T790M 突变后直接使用奥希替尼治疗已获得了不少国内外权威指南的认可。

图 1. 一代 / 二代 EGFR-TKI 耐药后的治疗策略（整理自：文献 22）

三代 EGFR-TKI 耐药机制较复杂，可能与 C797S 和 L718Q 突变、HER2、MET 基因扩增等有关^[23]。所以一般会结合分子耐药机制综合考虑。

EGFR-TKI 一线治疗，相比于传统化疗，无论是安全性还是有效性，都更胜一筹，极大地提高了患者的生存率。同时，从一代至三代，肺癌 EGFR 靶向治疗也在不断地迭代和推动。未来肺癌靶向治疗的方向，将会体现在过去很多不能成药的靶点的研发，也体现在新靶点发现，让更多靶点有药物可以用，同时，针对性地精准克服每一代药物造成的后续耐药。

参考文献：

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