【医学科普】关于上皮样肉瘤，你需要了解的那些知识

概述

上皮样肉瘤(epithelioid sarcoma，ES)是一种少见的、组织起源未定的软组织恶性肿瘤。

1970年由Enzinger首次命名，因瘤细胞具有上皮样形态并表达某些上皮标记而得名。1997年Guillou又根据肿瘤发生部位的不同，命名了近端型上皮样肉瘤(proximal type variant)，经典的上皮样肉瘤也被称作远端型(distal type variant) 。近端型与远端型(经典型)在组织学特征和生物学行为等方面有着很大的差异。

上皮样肉瘤在软组织肉瘤中发生率小于1％，美国报道ES的发病率为 4.1/1000万。中外文献大部分为个案报道，少有大宗病例分析。因此，发病率很低，临床及病理医师对其认识欠缺，导致误诊、误治非常常见。

由于上皮样肉瘤病早期缺乏明显症状，且进展缓慢，因此容易被忽视。手术切除是上皮样肉瘤的主要治疗方式，但手术后容易复发，化放疗效果不佳，往往导致较差预后。近年来，致病机制的进展和分子靶向药的出现给疾病的治疗提供一定帮助。

临床表现

远端型(经典型)上皮样肉瘤好发于中青年，年龄为10—35岁。主要发病部位在四肢，以手部或前臂最多见，其次为膝关节周围、臀、下肢或足部。临床表现表现为无痛性缓慢生长的的单发质硬结，主要位于真皮、皮下组织或深部软组织，结节表面可出现破溃、出血和坏死。可与肌腱、神经或骨膜粘连，可延神经束或血管生长和浸润，引起引起疼痛或压迫症状。

近端型上皮样肉瘤在发病年龄和生物学行为方面和经典型有明显的差异。多见于中老年，主要发病部位在骨盆、会阴和生殖器，通常表现为深部多发的软组织肿块，可体积较大引起压迫症状，可侵犯深部组织，当侵蚀淋巴管或血管时，可引起远隔淋巴结或肺转移。对比经典型上皮样肉瘤，近端型侵袭性更强，恶性程度更高，更易早期复发和转移。

上皮样肉瘤局部生长相对缓慢，但容易发生淋巴结和远处转移，特别是近端型，早期切除后仍容易复发转移。

近年来研究报道：初次就诊为M0的患者，经过手术等综合治疗，随访5年的远处转移发生率也高达33％。最常见的远处转移部位为肺，可以表现为双肺结节、气胸、胸腔积液、双肺囊泡等，易误诊。

病理学特点

上皮样肉瘤发病率低，临床表现不具特异性，因此极易误诊和漏诊。病理是诊断上皮样肉瘤的重要标准。

远端型上皮样肉瘤低倍镜下表现为肿瘤结节状弥漫性生长，中央有明显坏死；高倍镜下可以见到嗜酸性上皮样细胞和梭形细胞两种形态。

近端型上皮样肉瘤的肿瘤细胞主要由上皮样细胞构成，细胞体积较大，异形明显，核呈空泡状，常有横纹肌样细胞的特征，可见肿瘤性坏死。

近端型和远端型在免疫组织化学检测上表现基本相同。

ES具有间叶和上皮双向分化的特点，因此上皮标记(如CK、EMA)和间叶标记(如Vimentin、CD34)常同时阳性，但ES一般不表达CD68、CD31、S100、HMB-45和Desmin。

INI阴性是诊断ES的有力证据，但需要与恶性横纹肌样瘤进行鉴别。

肿瘤标记物CA125在上皮样肉瘤病例中阳性表达率高，可作为诊断和检测此病的有效指标，对于判断肿瘤疗效评估和随访观察具有重要的临床意义。

常见阳性EMA KLI CKI9 CAM Vimetin CD34 CK7常见阴性S-100 desmin Fil-1 CK20 CEA HMB-45 SMA

LCA CD31 INI

鉴别诊断

上皮样肉瘤因为疾病特点和表现，极易误诊和漏诊，因此，鉴别诊断非常重要。

1. 上皮肉瘤样血管内皮细胞瘤：

与上皮样肉瘤的主要诊断区别为病理检测可以发现胞质内空泡，细胞核异型性不明显，且缺少坏死。肿瘤细胞表达CD31、FLl-1，而不表达CD34。上皮肉瘤样血管内皮细胞瘤缺少远处转移，预后较好。

2. 上皮样恶性周围神经鞘膜瘤：

其临床表现常伴发神经症状，如麻痹、疼痛、肌肉功能障碍。肿瘤与周围界限清楚，不侵犯表皮组织。病理诊断光镜下可见梭形细胞，伴间质黏液变；电镜下显示神经细胞特征性的雪旺细胞分化。免疫组化表达PGP9.5、S-100蛋白、Vim、NSE和NF，不表达CK。

3.无色素型恶性黑色素瘤

肿瘤多累及表皮和黏膜，免疫组化表达HMB-45、S-100，以上在上皮样肉瘤成阴性表达；黑色素瘤不表达CK，且在电镜下可发现黑色素小体。

4.多形性横纹肌肉瘤

该肿瘤好发年龄50-60岁，一般只发生于下肢深部软组织，临床表现为快速发展的疼痛性肿块，由未分化圆形至梭形细胞及胞质明显嗜酸的梭形、蝌蚪形和球拍样多边形细胞构成， 瘤细胞表达MyoD、desmin，不表达CK和EMA。

5.滑膜肉瘤

滑膜肉瘤大多发生于下肢大关节附近，如膝关节。其中双相性滑膜肉瘤有上皮样成分，但镜下可见梭形细胞成分。近端型上皮样肉瘤多数缺少梭形细胞成分，可鉴别。

但是，单相上皮样滑膜肉瘤及上皮样肉瘤伴经典型特征时，鉴别相对困难，常导致混淆和误诊。免疫组化有助于鉴别。滑膜肉瘤弥漫表达Bcl-2，部分表达CD99、CD56，一般不表达CD34。单相上皮样滑膜肉瘤可出现CK阳性表达，但是比较近端性上皮样肉瘤，相对局限。

6.上皮样组织细胞瘤

为一种少见的良性纤维组织细胞瘤，与近端型上皮样肉瘤鉴别，肿瘤表浅，主要位于真皮层，呈膨胀性生长，境界清楚。组织学细胞分布均匀，大小一致，镜下可鉴别。

7. 低分化鳞癌和腺癌

原发性癌可与表皮及皮下附属组织存在关联，呈鳞状细胞或腺样分化。免疫组化vimentin、CD34阴性表达，可作为鉴别。

转移性癌可与表皮及皮下附属组织无关联，鉴别主要依赖免疫组化，vimentin、CD34阴性表达及临床上存在原发病灶。另外，vimentin阳性的癌为肉瘤样癌，可见梭形细胞成分有助鉴别。

8. 其他

此外，多形性横纹肌肉瘤、上皮样平滑肌肉瘤、上皮样间皮瘤、 间变性大细胞淋巴瘤等，也需与上皮样肉瘤进行鉴别。免疫组化检测MyoDl、CDll7、MSA、 SMA、desmin、calretinin、CK5/6和CIM5等多数阴性表达有助于鉴别。

治疗

1.手术治疗

手术行肿瘤切除是上皮样肉瘤的首选治疗方法。综合肿瘤的大小、部位、淋巴结转移和患者的意愿等情况，可选择局部切除、扩大切除、淋巴结清扫和截肢等术式。对比切除范围和重建效果满意的保肢手术，截肢并不能提高总生存率。但如果出现局部切除不完整、边界肿瘤残余等，肿瘤复发率和转移率均会增加。另外，肿瘤出现复发后，再次手术切除仍然是行之有效的治疗方法。

2.化疗

上皮样肉瘤易发生转移，当出现远处淋巴或血性转移，化疗被认为是主要治疗方式。目前公认有效的化疗方案中，蒽环类药物单用或联合异环磷酰胺治疗晚期上皮样肉瘤有效。另外，吉西他滨联合多西他赛同样对上皮样肉瘤治疗有一定疗效。

3.放疗

对于手术边界难以保证或不可切除的上皮样肉瘤，可考虑进行放疗作为辅助治疗手段。

4.靶向治疗

目前针对上皮样肉瘤的靶向药尚在研究和实验阶段：

首先，血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制药，作为目前已应用于多数软组织肉瘤二线治疗的靶向药物，如帕唑帕尼、安罗替尼等，被报道对上皮样肉瘤治疗有效。

根据分子机制，INll基因缺失的上皮样肉瘤存在P13K/AKT/mToR、c-MET信号通路的活化，可尝试应用mTOR抑制药单药或联合c-MET抑制药治疗。EGFR酪氨酸激酶抑制药和mTOR抑制药联合也可尝试作为靶向治疗选择。

通过抑制组蛋白去乙酰化酶，调节蛋白的乙酰化水平，达到调控基因表达的目的，进而抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡。因此，各类组蛋白去乙酰化酶抑制药可尝试进行治疗选择。

另外，有研究报道发现Tazemetostat对上皮样肉瘤治疗有效，其作用机制为阻滞甲基化转移酶EZH2的活性，从而抑制肿瘤生长。目前是FDA批准的首种用于治疗上皮样肉瘤的药物。

预后

上皮样肉瘤的总体5年生存率为60％～75％。其中处于局限期，年龄相对较小，可手术达到完整切除的上皮样肉瘤患者，预后相对较好；发生了淋巴结或远处转移的患者，总体预后较差。

总结

综上，上皮样肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，临床表现不典型，预后相对一般。有远端型和近端型之分，远端型好发于青壮年，近端型好发于中老年。上皮样肉瘤需与多种肿瘤进行鉴别诊断，其中病理检测和免疫组化可助于鉴别。INI基因失活是ES的重要发病机制，同时包括其他一些分子或信号通路机制。肿瘤早期以手术治疗为主，但术后容易复发，中晚期可以考虑化疗、放疗和靶向治疗。

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