靶免时代，原发性肝细胞癌一线二线面临如何选择治疗？

原发性肝细胞癌，是较为凶险的癌种之一，过往的化疗和靶向药物治疗时代，进展缓慢。索拉非尼的问世，开始了长达十年的肝癌系统治疗的统治地位。即使在临床应用广泛的仑伐替尼，与索拉非尼的头对头比较中，也只取得了非劣效的结果。且免疫联合小分子TKI的研究，有几项失利也有成功的例子，本文也在试图重塑肝癌靶向药物进展的历程和目前免疫联合抗血管生成的机制及二线临床痛点问题。

高度异质性的肝细胞癌（HCC），对于化疗不敏感，靶向药物进展也较缓慢，免疫治疗时代，加速了HCC系统治疗进程，T+A（Imbrave150） 和 D+T（HIMALAYA） 临床研究的成功，将晚期HCC系统治疗带入靶免联合及双免疫联合治疗时代。

晚期肝癌的系统治疗方法

目前在晚期HCC有大型III期临床研究结果公布的研究，主要看mOS和安全性，D+T的HIMALAYA研究对照索拉非尼，虽然成功了，但非头对头比较其他研究，mOS为16.4m，还是低于T+A和LEAP002，以及双艾组合。这也是HIMALAYA研究结果公布以后不少人惋惜的一点。那再看安全性数据，D+T的3-4级TRAEs只有25.8%，远远低于常见的靶免组合方案。LEAP002的3-4级TRAEs达到了61.5%，也高于双达组合（ORIENT-32）的33%和T+A的43.5%。可以推测，D+T鉴于抗CTLA-4单抗使用过程中的毒副反应问题，采用使用一剂抗CTLA-4单抗，联合度伐利尤单抗，即T300+D（STRIDE组）：Tremelimumab 300mg×1次剂量+度伐利尤单抗 1500mg Q4W，保证了安全性，相对的，就丧失了长期生存获益。

由于O+Y在晚期HCC 1L的Checkmate-9DW研究尚未公布结果，而O+Y在晚期HCC 2L已有研究结果（Checkmate-040）披露，我们间接对比下D+T和O+Y的疗效和安全性。当然，一个是1L，一个是2L。但可以看出，Checkmate-040 队列A（纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗240mg，每2周1次）的2L晚期HCC患者的mOS达到了22.8m，Checkmate-459纳武利尤单抗单药治疗晚期HCC 1L患者的mOS才只有16.4m，足见伊匹木单抗加入以后，mOS数据提升很高。但O+Y带来的毒性问题不容忽视，Checkmate-040 队列A的患者，有22%的患者因为TRAEs而停止治疗，有一例患者因为5级肺炎死亡。

综上，D+T的双免组合方案已经获得FDA批准用于晚期HCC一线治疗，也期待O+Y在晚期HCC1L的研究早日公布数据。鉴于O+Y和D+T本身存在的安全性和疗效的艰难抉择，为Checkmate-9DW的结果蒙上了一层阴影。

一线治疗的选择思考

•可能并非所有的抗血管+PD-1/PD-L1抗体组合都能成为一线治疗

•可能免疫药物的选择并无显著差别

•抗血管药物的选择可能决定了联合方案的特点

二线治疗的困局

•一线TKI/化疗失败的患者，二线PD-1/PD-L1抗体可能有效

•一线TKI/化疗失败的患者，二线TKI+免疫或免疫联合免疫应该更有效

•一线T+A失败的患者，二线考虑仑伐替尼 （vs 索拉非尼）

•一线仑伐替尼±PD-1失败的患者，二线考虑瑞戈非尼