子宫内膜异位症会不会遗传给下一代？如何预防？

从干细胞和内环境视角理解子宫内膜异位症的病因与预防

袁鹏，刘朝阳，南燕，杨晓花，于帆，林换弟，谭宏伟西北妇女儿童医院（陕西省妇幼保健院），陕西西安 710061

摘要：子宫内膜异位症是一种对妇女健康及生育危害较大的常见病，其发病机制至今尚未完全阐明。本研究对子宫内膜异位症的发病机制进行了辩证分析，提出了以干细胞理论为基础的“种子与环境”学说，该学说整合了子宫内膜异位症的各种发病机制，为病因预防子宫内膜异位症提供了坚实的理论基础。本研究建议有痛经症状或有子宫内膜异位症家族史的青春期及育龄期女性，可以考虑使用含孕激素的避孕药或避孕药具；及时矫正生殖道畸形，解除原发性及继发性生殖道梗阻，减少经血逆流；减少涉及宫腔的手术操作，避免子宫内膜干细胞在手术创面的残留；保持健康的生活方式，加强孕期保健，减少早产及低体重儿的发生；保护环境，避免环境内分泌干扰物的摄入。

子宫内膜异位症是育龄期女性的一种常见病、多发病，绝大多数患者都是在明确诊断后才开始手术或药物治疗，这时患者的生活质量及生育健康已经受到了严重影响，且术后易复发，需要长期用药控制病情，因此，实施“未病先防”的慢病管理模式势在必行。但子宫内膜异位症发病机制较为复杂，预防复发也有一定困难。为此，本文对子宫内膜异位症的各种发病机制进行了辩证分析，以期厘清其病因，为从源头上采取有针对性的预防措施提供参考借鉴。

1 子宫内膜异位症病因的辩证分析

1.1 经血逆流种植学说

子宫内膜异位症病因中最广为接受的是“经血逆流种植”学说，即少量存活的子宫内膜细胞随经血通过输卵管逆流至盆腔，这些异位子宫内膜细胞粘附定植于盆腔器官和腹膜的表面，继续生长并周期性出血，引起炎症和粘连[1]。生殖道畸形易造成经血逆流入腹腔，如先天性梗阻性生殖道畸形、继发性宫颈粘连等易合并盆腔子宫内膜异位症。但这个学说无法解释多数女性（90％）存在经血逆流，却只有少数人（6％~10％）发病的现象，也无法解释盆腹腔以外的远处器官子宫内膜异位症和男性前列腺癌患者长期应用雌激素后出现了子宫内膜异位症[2-3]。

1.2 遗传与表观遗传学说

子宫内膜异位症患者在位子宫内膜与健康人群存在着很多差异，这些缺陷内膜天生对激素反应不同、其子宫内膜干细胞更具有黏附性和侵袭性，这些异常可能会促进其在脱落后保持活力并在盆腹腔种植[4]。研究表明，子宫内膜异位症患者在位/异位内膜中芳香化酶P450的高表达、性激素受体高表达等因素使子宫内膜具有更强的增殖性[5]。由朗景和院士提出的“在位内膜决定论”就强调了基因易感性在子宫内膜异位症发病中的决定性作用[6]。子宫内膜异位症患者的基因易感性方面应归因于遗传和表观遗传。子宫内膜异位症患者母亲和姐妹一级亲属的发病风险是无家族史者的7倍[7]。研究估计，子宫内膜异位症可归因于遗传变异的比例约为50％[8]。越来越多的证据表明，各种表观遗传改变也可能与子宫内膜异位症的发病机理有关，其中，DNA甲基化，组蛋白修饰和非编码微小核糖核酸（micro ribonucleic acid，microRNA）调控在子宫内膜异位症患者的子宫内膜异位病灶和子宫内膜中表现出差异表达[9]。

1.3 免疫学说

子宫内膜异位症患者的盆腹膜腔免疫清除可能存在缺陷，从而导致回流经血中的子宫内膜干细胞存活率增加。目前已有研究结果显示，子宫内膜异位患者细胞毒性T细胞及自然杀伤细胞活性降低[10-11]。子宫内膜异位症患者的异位内膜、在位内膜及腹腔积液中肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等免疫炎症因子的浓度均较健康妇女增高[12]，炎症免疫因子可诱导新生血管生成并促进子宫内膜干细胞的黏附、生长及浸润。

1.4 环境内分泌干扰物学说

随着工业化进程的不断加快，污染问题日益严重，环境中的内分泌干扰物几乎无处不在，而且在快节奏的现代生活中，快餐和外卖日益流行，很多劣质塑料餐盒和纸塑餐具等在包装、盛装、加热食物的过程中会造成增塑剂等污染物加速溶出渗入到食物中[13]。大量文献报道，二恶英、多氯联苯、增塑剂（特别是邻苯二甲酸酯和烷基酚）、有机卤素化合物（有机氯农药等）、有机磷农药以及一些金属与子宫内膜异位症存在相关性[14-17]。这些化学物质可能会干扰机体的内分泌和/或免疫系统，为异位的子宫内膜干细胞营造适合分化繁殖的机体内环境。其中二恶英作为一种典型的内分泌干扰物，具有类似和拮抗雌激素的双重效应，动物实验证明长期暴露于二恶英的灵长类动物，子宫内膜异位症的发病率和严重程度显著增加[15]。邻苯二甲酸酯是一种广泛应用的增塑剂（增加塑料制品的塑性和韧性），也是一种常见的环境内分泌干扰物，可在极低的浓度下干扰人和动物的内分泌系统，通过雌激素受体介导并促进子宫内膜增生[16]。子宫内膜异位患者体内高水平的邻苯二甲酸酯也提示了其在子宫内膜异位症发病中的作用[17]。

1.5 干细胞学说

多项研究均证明，子宫内膜中存在着干细胞，经血中也已鉴定出子宫内膜干细胞[18]，表明这些干细胞参与周期性的子宫内膜增殖再生，但也可脱落随经血逆流至盆腔。宫腔外也可能存在胚胎时期残存的副中肾管干细胞，部分也可能为骨髓来源的间充质干细胞[19]。干细胞在正常条件下处于休眠状态，但在高雌激素、内分泌失调等其他病理性刺激下，局部微环境变得适合子宫内膜生长时，干细胞就可能被激活并向子宫内膜组织分化，子宫内膜异位症就会发生[20]。体腔上皮化生及诱导学说也可以被认为是一种朴素的干细胞理论。早发性子宫内膜异位症也可能与新生儿子宫出血逆流有关，相对于宫体，新生儿子宫的宫颈较长，且被粘液栓阻塞，理论上发生逆流的风险很高[4]。文献报道虽然只有5.3％新生儿有明显的子宫出血，但隐性出血的发生率为61.3%[21]。表明子宫内膜干细胞在新生儿期间也可能通过逆流的子宫出血而定植于盆腔，在青春期及之后的高水平雌激素等内分泌免疫因素的综合作用下发病[20, 22]。初潮前女孩罹患子宫内膜异位症也支持新生儿子宫内膜脱落逆流的理论[23]。剖腹产、会阴侧切或子宫手术中，子宫内膜干细胞可能会附着在手术创面上，导致术后腹壁/会阴切口子宫内膜异位症；宫腔操作（清宫、人流、宫腔镜等）损伤内膜基底层或子宫肌壁，导致子宫内膜干细胞进入肌层或向肌层侵袭，形成子宫腺肌症。骨髓/间充质干细胞或子宫内膜干细胞也可以经淋巴脉管播散到盆腹腔以外的远处器官，在局部合适的微环境下定向分化为内异灶。

1.6 从干细胞和机体内环境的视角看待子宫内膜异位症的发病机制

子宫内膜异位症的致病因素纷繁复杂、众说纷纭，用任何一个致病因素单独解释其发病机制都难免出现以偏概全的情况。子宫内膜异位症病因是各致病要素相互联系、相互作用而构成的有机统一体，故需要以全面的视角、整体的思维来辩证分析。以干细胞理论为基础的“种子与环境”学说充分考虑到了各种因素在子宫内膜异位症发病中的作用，整合了各种发病机制，为预防子宫内膜异位症提供了坚实的理论基础：子宫内膜干细胞或骨髓/间充质干细胞是子宫内膜异位症的“种子”，该疾病患者的子宫内膜干细胞较健康人群的子宫内膜干细胞更具有增殖性与侵袭性；在新生儿期、青春期或育龄期，子宫内膜干细胞通过经血逆流到达盆腔，或因剖宫产、会阴侧切、宫腔操作等手术残留于创面，或经过淋巴脉管系统转移到远处器官；“土壤/环境”指的是病态的机体内环境（免疫功能紊乱、环境污染和内分泌失调等），当局部环境适合子宫内膜细胞生长时，异位的子宫内膜干细胞或骨髓/间充质干细胞就可能被激活并向子宫内膜组织分化增殖，子宫内膜异位症就会发生。

2 子宫内膜异位症的病因预防

根据“种子与环境”学说，从子宫内膜干细胞逆流/定植到典型的子宫内膜异位症是由量变到质变的缓慢过程，故对子宫内膜异位的预防，需要未雨绸缪、防微杜渐，避免或减缓该疾病的发生。但在现实生活中，子宫内膜异位症常常存在诊断延迟，且诊断延迟的时间长达10余年之久，诊断延迟主要与患者对初潮后的痛经症状重视不足、医生对非特异性症状认识不足及缺乏高灵敏度的早期无创诊断手段等有关[24]。故医生需要转变临床思维，敏锐捕捉到子宫内膜异位症相关的一些早期症状，重视对潜在患者人群的科普宣教，从而达到对易感人群的早期识别和早期干预。

2.1 针对子宫内膜干细胞逆流种植的预防措施

减少月经从理论上可以减少子宫内膜干细胞经血逆流并向盆腹腔播散种植，减少月经的药物包括各类含孕激素的避孕药及避孕药具，如短效口服避孕药、长效避孕针及曼月乐等，这些避孕药及避孕药具对于年轻女性来说安全性高、耐受性良好，不仅能避孕，还能改善贫血、减少感染、降低子宫内膜癌、卵巢癌的发病率等[25]。新生儿子宫出血逆流无法干预，但子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病，青春期前的幼女很少发病，逆流定植于盆腔的异位子宫内膜干细胞在青春期前多处于休眠状态，在青春期及其后卵泡发育带来的高雌激素等局部微环境下才能被激活并开始增殖。含孕激素的避孕药及避孕药具可以营造一个孕激素为主的机体内环境，从而不利于异位子宫内膜干细胞的激活与增殖。因此，建议有子宫内膜异位症家族史的青春期、育龄期妇女或有痛经症状的妇女，可以考虑使用含孕激素的避孕药或避孕药具作为该疾病的一级预防[26]。对易造成经血逆流的生殖道畸形，如先天性梗阻性生殖道畸形、继发性宫颈粘连等疾病，要做到早诊断早治疗，尽早解除梗阻因素，通畅引流经血，减少子宫内膜异位症的发生。

2.2 针对医源性种植的预防措施

子宫内膜异位症的一级预防还包括尽可能减少涉及宫腔的手术操作及避免子宫内膜干细胞在手术创面的残留。剖宫产、会阴侧切、宫腔操作等手术可能会增加子宫内膜干细胞定植到手术创面的风险，应尽可能减少此类手术；宫颈、阴道及会阴等择期手术应尽可能避免在月经前进行；凡存在宫腔操作或宫腔子宫内膜完整性遭到破坏的手术，手术中应充分冲洗手术创面再进行缝合；人工流产、清宫、诊刮及上取环等涉及宫腔的手术应操作轻柔，避免损伤子宫内膜基底层。

2.3 针对表观遗传的预防措施

在“种子与环境”学说中，“种子”本身由遗传基因和表观遗传决定，遗传基因本身无法改变，但根据健康与疾病的胚胎发育起源学说，孕妇孕期的营养、药物或恶劣环境不仅会干扰胎儿的发育，而且会影响遗传基因的表达及代谢，产生适应于环境的基因表型，导致成年期多种疾病的发生[27]。其中，早产、低出生体重儿、配方奶喂养及宫内乙烯雌酚暴露是成人期子宫内膜异位症发病的危险因素[28]，低出生体重人群患深部浸润型子宫内膜异位症的风险增加约1倍[29]。而且这种基因表型的改变还可以隔代遗传[30]，属于表观遗传。表观遗传可通过改善孕期、婴幼儿期及成年期的营养、环境与运动并建立健康的生活方式来预防[31]，故应加强孕期保健，改善营养状况，保持健康的生活方式，减少早产及低体重儿的发生。

2.4 针对环境内分泌干扰物的预防措施

避免或减少环境内分泌干扰物的摄入也是子宫内膜异位症一级预防中的重要措施。首先，需要对已确定的含环境内分泌干扰物的化学品的生产和使用进行全面的调查研究，确定其剂量、不良反应、剂量反应关系及其机制等，据此制定排放标准、含量标准和专项法律法规，严格管控其生产、储存、运输和使用过程。其次，应加强公众环保意识的培养，通过科普与宣传，让公众认识到环境内分泌干扰物的危害，从而在日常活动中自觉采取行动保护环境，并建立健康的生活方式，减少摄入环境内分泌干扰物。

综上所述

以干细胞理论为基础的“种子与环境”学说整合了子宫内膜异位症的各种发病机制，为预防该疾病提供了坚实的理论基础，应针对病因采取有针对性的预防措施，避免或延缓子宫内膜异位症的发生：有痛经症状或有子宫内膜异位症家族史的青春期及育龄期女性，可以考虑使用含孕激素的避孕药或避孕药具；及时矫正生殖道畸形，解除原发性及继发性生殖道梗阻，减少经血逆流；减少涉及宫腔的手术操作，避免子宫内膜干细胞在手术创面的残留；保持健康的生活方式，加强孕期保健，减少早产及低体重儿的发生；保护环境，避免环境内分泌干扰物的摄入。