源自父亲的基因导致了孩子的结节性硬化、癫痫

这个孩子因发作性点头、肢体抬2年余来进行术前评估。患儿5月龄出现发作，表现为点头、肢体抬，成串出现，2-3串/天，10多下/串，后诊断“癫痫 婴儿痉挛征”，服用中药（药膏）未见疗效。1年多前（1岁）于当地省儿童医院住院应用激素（具体不详），未见疗效，后口服多种抗癫痫药物治疗，最长2个月未见发作。1年多前出现四肢伸直、硬，伴双眼上翻，持续约1分钟，2次/月，后发作增多。目前发作：肢体抬、硬，伴轻微抖动，发声、哭喊，伴四肢乱动，随后肢体间断上抬或身体扭一下，持续约30s～3min。醒睡期都有，早上睡醒后多见，3-4次/周，最长2天无发作。目前服用多种抗癫痫药物。

该患儿生长发育里程碑落后，3个月会抬头，5个月会翻身，8个月会爬，1岁10个月会走路，现无意识发音“babamama”。能逗笑，能追光追声能追物，不会认人，精细活动差，只能抓握，不会捏。有刻板行为（喜欢吃手、咬东西），左手不如右手，走路左脚踮脚尖，走路不协调，走快会摔倒（倒向一侧）。家族史中患儿父亲结节性硬化（身体多处白斑，头颅CT可见多处钙化灶）。

查体：身体多处色素脱失斑（右耳后，如图示及右胸前）。

我们来看一下她的辅助检查结果：

头MRI（2023-7）：双侧多发结节硬化，右颞可疑。

头PET（2023-7）：各大脑皮层、皮层下核团及小脑弥漫FDG 代谢减低，其中双侧额叶、双侧颞叶及左侧顶叶多发局部FDG 代谢明显减低，结合癫痫病史，考虑为癫痫发作间期脑代谢改变；符合结节性硬化影像表现。

头颅影像学融合印象：双侧多发结节硬化。

发作间期脑电图（2023-7）: 右侧额颞区、中央区、顶枕区多量低-中波幅棘波、棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散发或连续发放，右侧中后颞区著；左侧额颞区、后头部少量低-中波幅 棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散发发放，左侧中颞区著

发作期脑电图（2023-7）:监测到1次局灶性发作，（未见明显临床症状20多秒）肢体抬、硬，伴轻微抖动，继之发声、哭喊，伴四肢乱动，可见肢体间断上抬或身体扭一下，随后全导电压下降，右侧颞区3-4Hz中波幅慢波活动发放，扩散至双侧额、颞区中波幅不规则慢波活动发放，左右可不同步，右侧颞区略著，间断出现双侧半球中-高棘慢波、尖慢波发放，持续3分钟。

基因检测（2022-2）：检测到可以解释患者表型的致病性变异：TSC2移码突变（exon31:c.3693_3696del(p.Ser1232Thrfs*92，父源)。

从该患儿的病因来看，她的癫痫是结节性硬化，结节性硬化是遗传性的，基因监测可疑发现TSC（结节性硬化）基因突变，在我们中心TSC突变可以遗传自父母，也可以为新生突变，这个患儿的TSC2基因突变来自于她的父亲，出现了移码突变（如上图所示）。

上图直观地展示了野生和突变的序列变化。可以推测，从1232移码开始算，到第92变成了终止密码子，也就是说1232以后的外显子已经没有了，而是生成了一个新的序列，大概有91个氨基酸。

通过查阅文献我们知道，TSC2基因编码了⼀200KD的蛋⽩tuberin，包含⼀个卷曲螺旋结构域和⼀个羧基端区域，与TSC1形成复合体，参与mTOR信号通路的调控。该基因包含42个外显⼦，编码1807个氨基酸。其关联疾病包括①局灶性⽪质发育不良Ⅱ型，体细胞，该病是脑发育畸形相关疾病、常导致难治性癫痫相关的临床表型，通常需要⼿术。②淋巴管肌瘤病，体细胞，该病是⼀种罕⻅的疾病，⼏乎只在⼥性中发⽣。③结节性硬化症2型，该病以多器官系统的错构瘤为特征、包括⼤脑、⽪肤、⼼脏、肾脏和肺。这些改变会导致癫痫发作、学习困难、⾏为异常和肾衰竭等。⼤约10%-30%的结节性硬化症是TSC1基因变异导致的，TSC2基因变异导致的结节性硬化症⽐例更⾼，并且导致的疾病表型⽐TSC1基因变异导致的表型更为严重。该病在OMIM中的表型包括：视⽹膜⾊素缺失斑块、⾎管平滑肌脂肪瘤、⼼脏横纹肌瘤、⽪质结节和巨细胞星形细胞瘤中16p13.3的等位基因缺失、注意缺陷障碍、孤独症、眼，⼼，肺良性肿瘤、⽜奶咖啡斑、⼼脏横纹肌瘤、脊索瘤、⽪质结节、⻣疏松的囊性区域，尤指指⻣、室管膜瘤、⾯部⾎管纤维瘤 (⽪脂腺腺瘤) 、TSC2中频繁的新发突变 (~60%) 和/或性腺嵌合体、遗传异质性、巨细胞星形细胞瘤、⽛龈纤维瘤、脑错构瘤性病变、⾼度变异表型、多动、甲状腺功能减退症、在培养的成纤维细胞中，尤其是3号染⾊体中，着丝粒早分离 (PCD) 的频率增加、婴⼉痉挛、X线或CT⽰颅内钙化、学习困难、淋巴管肌瘤病，罕⻅、⼤多数病例是散发的、许多研究表明，结节性硬化症2型 (TSC2) 的表型⽐结节性硬化症1型更严重(如智⼒低下、癫痫发作多、丘疹多、丘脑样⽪质结节) 、智⼒障碍、双侧多发性肾⾎管平滑肌脂肪瘤、⼼肌横纹肌瘤、三分之⼀的病例是家族性的、视神经胶质瘤、⽛釉质凹陷、性早熟、患病率为1/6000⾄1/10000、肾癌、肾囊肿、视⽹膜星形细胞瘤、癫痫发作、⽪下结节、室管膜下结节、甲下纤维瘤、肾脏肿瘤 (可能发展为恶性肿瘤，发病率不到2%)、⽩灰叶状斑点、Wolff-Parkinson-White综合征。

但并非存在TSC2基因突变就会导致癫痫，本案例患儿父亲虽然与患儿都有TSC2基因突变，但其父亲仅有身体皮肤色素脱失斑和头颅CT钙化灶，但并无癫痫症状。