髓外浆细胞瘤(extramedullary plasmacytoma,EMP)概述

髓外浆细胞瘤(extramedullary plasmacytoma,EMP)概述

髓外浆细胞瘤的临床诊疗及分子生物学研究进展

PET及PET-CT在肿瘤中的应用

髓外浆细胞瘤(extramedullary plasmacytoma,EMP)又称骨外浆细胞瘤(extraosseous plasmacytoma),是一类罕见的原发于骨骼以外的浆细胞病。

一、流行病学

髓外浆细胞瘤发病率很低,约占浆细胞肿瘤的 1%。2009 年,Dores GM 对 SEER 数据库1992-2004 年登记的 474 位髓外浆细胞瘤患者的统计分析显示,髓外浆细胞瘤发病的男女比例约为 2.6:1,中位诊断年龄为 55 岁。其中原发于巴结的髓外浆细胞瘤的中位发病年龄为58 岁,而原发于结缔组织和软组织的髓外浆细胞瘤的中位发病年龄为 65 岁。

二、发病机制

具体发病机制不明,由于 EMP 好发于上呼吸道,有研究认为,其与呼吸道慢性病毒感染或EB 病毒感染相关。另外,还有研究报道该病可出现于T或 B 淋巴细胞免疫功能低下的患者,如 HIV 病毒感染或移植后免疫抑制治疗患者。

三、病理诊断

(一) 形态学检查

髓外浆细胞瘤的确诊需经病理活检。病变组织中见肿瘤性浆细胞弥漫性增生及浸润部分病例可伴坏死,可见血湖。根据瘤细胞分化程度的不同,瘤细胞的形态可类似于分化成熟的浆细胞或出现细胞间变。Susnerwala 等首次将 Bartal 提出的 MM 分级标准用于 SEP,发现该分级法对于评价肿瘤的控制和复发有一定的意义。

Bartal 提出浆细胞瘤的分级标准如下:

Ⅰ级,即低度恶性,肿瘤细胞形似成熟浆细胞,细胞核偏位,可见核旁空晕,核染色质呈轮辐状,胞质嗜碱性,偶见核分裂;

Ⅱ级,即中度恶性,50%的肿瘤细胞的细胞核大,核仁明显可见核旁空晕,胞质丰富,嗜碱性,核质成熟;

Ⅲ级,即高度恶性,肿瘤细胞形似浆母细胞,细胞核巨大,有明显的中位核仁,胞质稀少,核旁空晕不明显或缺如。

(二) 免疫表型

浆细胞常不表达 CD45、CD20 和 CD19,常表达 CD79a,CD38、CD138、MUM1,部分表达CD56、cyclin D1,CD30,可检出免疫球蛋白轻链限制性,以及部分表达明确球蛋白重链蛋白等。部分浆细胞瘤存在 EB 病毒感染,可通过 EBER1/2 原位杂交检测证实。若肿瘤内的淋巴细胞表达 CD20,或表达μ链而非 a 或y重链,则更倾向于诊断巴瘤而不是浆细胞瘤。

(三) 基因表型

关于髓外浆细胞瘤的基因表型,尚无很好的研究报道,目前认为 EMP 基因表型与骨髓瘤相似,80%的患者可出现染色体获得,40%的患者出现 13q 缺失。但 EMP 缺乏t(11;14)(q13;q32)(IgH/CCND1)易位以及 MYC 突变。

四、临床表现

EMP 起病缓慢,临床表现与其累及的部位、肿瘤的大小和扩展的范围有关。因约 30%的EMP 为呼吸道来源,包括鼻腔、鼻窦、鼻咽部和口咽等,临床表现以泰塞、流涕、鼻衄、咳嗽、噢觉丧失和咽痛等为主。

其他常见的发病部位还包括胃肠道、淋巴结、膀胱、乳腺、甲状象,睾丸、腮腺以及中枢神经系统。在原发于上呼吸道的髓外浆细胞瘤中,约 15%患者的肿瘤会播散至颈部淋巴结。

五、实验室检查

血液学检查常在正常范围内,约 20%的 EMP 患者可检测到 M 蛋白通常为 IgA。2010年,Shao H 等人总结了一类表达 lgA,多为淋巴结来源的髓外浆细胞瘤。该类髓外浆细胞瘤多见于年轻患者,常伴有免疫缺陷,且呈惰性进展。当传统的骨髓形态及免疫组化未检出浆细胞,而通过流式细胞学方法检测出骨髓有＜10%克隆性浆细胞浸润时,仍可以诊断为髓外浆细胞瘤;髓外浆细胞瘤中的克隆性浆细胞轮淋巴瘤更少表达 CD19(10% vs 95%)和 CD45(41% vs 91%),同时高表达 CD56(71% vs 33%)。

骨髓评估有助于确认骨髓有无单克隆浆细胞浸润以及浆细胞浸润的程度。如骨髓浆细胞比例＞10%,应除外髓外浆细胞瘤。而在影像学检查(全身 CT、MRI或PET/CT)方面,根据2018 年 CaersJ等人制定的孤立性浆细胞瘤(包括骨髓孤立性浆细胞瘤及髓外浆细胞瘤)的欧洲诊断标准,诊断时应至少用 CT、MRI或 PET/CT 中的一项以明确有无其他隐匿性病灶用于协助诊断。

另外,Mithraprabhu S 等人在 2018 年发表的研究显示,可以通过循环肿瘤 DNA 分析(CT-DNA)监测肿瘤负荷,协助髓外浆细胞瘤的诊断和随访。

六、诊断标准

根据 2018 年 Caers J等人制定的孤立性浆细胞瘤(包括骨髓孤立性浆细胞瘤及髓外浆细胞瘤)的欧洲诊断标准:浆细胞克隆性增殖导致髓外单一肿块;骨髓细胞形态学检查及骨髓活检正常(＜10%单克隆浆细胞):骨骼X 线检查(包括长骨)正常;没有出现因浆细胞病引起的贫血、高钙血症和肾衰竭等终末器官损伤;血清单克隆免疫球蛋白缺乏或水平低下。

七、鉴别诊断

(一) 浆母细胞瘤、骨髓瘤髓外累及

髓外浆细胞主要与浆母细胞瘤、骨髓瘤髓外累及的鉴别详见表 21-6。在罕见病例里,髓外浆细胞瘤可能伴有局部、肿瘤相关的淀粉样沉积。

(二) 浆细胞骨髓瘤

因浆细胞骨髓瘤与 EMP 在治疗和预后上差异很大,故二者的鉴别尤为重要。临床上,浆细胞骨髓瘤患者有多发性骨骼破坏、贫血、肾功能损害等器官功能受损表现,骨髓检查示浆细胞数量明显增加,血清学检查多可发现单克隆免疫球蛋白,而其他免疫球蛋白受抑制;而EMP多表现为局部孤立性肿物,缺乏系统性病变征象及骨髓累及。

(三) 鼻咽癌

由于 EMP好发于上呼吸道,尤其是鼻咽部,应与鼻咽癌相鉴别。鼻咽癌是上呼吸道常见的恶性肿瘤之一,其最常见的组织学类型是非角化型鳞状细胞癌。瘤细胞核大、空泡状核核仁粗大、胞质少,排列常有巢状感,CK 和 EMA 多表达阳性,无克隆性轻链表达,CD138 及CD79a 等表达阴性。

(四) 非霍奇金淋巴瘤

需鉴别的有弥漫大 B 细胞淋巴瘤、Burkilt 淋巴瘤和浆母细胞巴瘤等。结合形态学、免疫组化染色,EBER 感染情况,以及临床表现等多可进行区别。发生于中线面部口腔外的浆母细胞淋巴瘤在鉴别诊断上具有一定的挑战性。

(五) 恶性黑色素瘤

黏膜恶性黑色素瘤常可见于鼻腔及鼻旁窦等部位,常伴组织坏死和血湖,与 EMP 相似。仔细观察有黑色素的存在,以及免疫组化染色肿瘤细胞表达 HMB45、S100、MART-1CD63利Mi-TF,而不表达浆细胞相关抗原可区别。