潜在可切除的III期NSCLC经诱导治疗后行扩大切除术的生存研究

文献

今日分享一篇发表在The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery杂志2022年的文献，通讯作者是瑞士苏黎世大学医院胸外科的Isabelle Opitz教授。

前言

手术治疗局部晚期T3/4非小细胞肺癌(NSCLC)(包括单站或多站N2)的作用仍然存在争议。可切除的III期定义不明确，也没有统一的标准。尽管如此，一些试验已经证明，在诱导治疗后，选定的患者可受益于手术。迄今为止，肺癌患者的预后和治疗理念主要基于局部病变侵犯程度和淋巴结转移情况。然而，III期患者通常在切除前接受诱导治疗，其不可预测的反应主要基于肿瘤的生物学特性，而非TNM期。这导致临床和病理阶段的差异。诱导治疗的目的之一是使患者可以切除，并实现R0切除。

在瑞士临床癌症研究小组(SAKK)的3项前瞻性III期和II期试验中，研究了手术后不同的诱导方案。它们代表了预处理临床分期的重要信息来源，因为在研究纳入之前，精确的纵隔分期在所有试验中都是强制性的。此外，根据目前的指南，广泛的III期疾病患者目前被认为是不可切除的，包括了多站和融合N2淋巴结以及局部晚期(T3/ T4)肿瘤的患者。为了克服现有的关于局部晚期T3/T4肿瘤(包括N2介入诱导治疗后的手术)的最佳选择标准的证据差距，我们旨在评估这一具有挑战性的患者组的可切除性、手术结果和长期生存率。本研究汇总分析了3项前瞻性多中心临床试验(SAKK16/96、12 16/00、14 16/0113)，总结了化疗或放化疗诱导治疗后扩大切除和常规切除的短期和长期结果。

摘要

目的

单站或多站N2淋巴结转移局部晚期非小细胞肺癌的外科手术仍然是一个有争议的问题。一些试验表明，如果能达到R0切除，高选择的患者可以从手术中获益。我们旨在通过对3项前瞻性多中心试验的汇总分析，评估局部晚期cT3/T4(AJCC第8版)肺癌患者在诱导治疗后手术的可切除性和预后。

方法

瑞士临床癌症研究小组(Swiss Group for Clinical cancer Research) 16/96、16/00、16/01试验共纳入368例III期非小细胞肺癌患者，其中197例cT3/T4非小细胞肺癌患者接受诱导化疗或放化疗联合手术治疗，包括扩大切除。结果参数分析采用单变量分析和多变量分析。

结果

患者中位年龄60岁，男性占67%。197例患者中有38例因技术原因(81%)或其他原因(19%)未行手术切除。共手术159例，其中扩大手术36例，R0切除80%，病理完全缓解率为13.2%。30天和90天死亡率分别为3%和7%，扩大切除组同常规切除组之间无差异。总并发症率为32%，多数(70%)为轻度。扩大切除组的3年、5年和10年总生存率分别为61%(95%CI,43-75)、44%(95%CI，27-59)和29.5%(95%CI，13-48)。R0切除与总生存率的改善相关(HR，0.41;P＜0.001)，N2淋巴结转移(177/197)患者行扩大切除对总生存期没有影响。

结论

诱导治疗局部晚期单站或多站N2淋巴结转移的T3/T4肺癌患者，外科手术R0切除率为80%，90天死亡率为7%。扩大切除和常规切除的有利总生存率被证明与N淋巴结转移情况无关。

讨论

除了NCCN指南之外，目前的指南建议，当疾病在诱导治疗前被评估为可切除时，只有在单站纵隔淋巴结转移。在过去的几年中，3项SAKK研究探讨了局部晚期III期疾病患者在诱导化疗和放化疗前的可切除性和预后，今天，根据这些指南，其中许多患者将被认为是不可切除的。局部晚期肿瘤和多站甚至融合N2淋巴结患者是这些方案的主要焦点，以评估诱导治疗后切除的疗效。

在目前对197例T3/T4肿瘤(包括多站N2疾病)患者的分析中，我们能够证明化疗或放化疗后80%的患者可以实现R0切除术，肺叶切除术30天的手术死亡率为0%，扩大肺切除术为5%。但最重要的是，5年的OS约为45%，10年的OS约为28%。这些结果支持新的NCCN指南，其中可以选择潜在可切除的III期进行诱导治疗，然后评估可切除性。此外，我们观察到对化疗或放化疗的反应相对独立于通过CT、PET/CT(近年来)的临床TNM分期和侵袭性纵隔分期评估的初始肿瘤负荷。

对于大多数患者，N2是由病理诊断证实的，我们也相信这是标准的流程。然而，在16%的病例中，患者通过影像学方法进行了纵隔分期判定，这并不理想，但在瑞士人群中，95%的患者确实呈阳性。与北美人群相比，除了罕见的结节样病变外，瑞士没有发生组织浆菌病、隐球菌病、球孢子菌病或芽生菌病等影响纵隔淋巴结PET活动性的疾病。对T3/T4患者和已证实的单站或多站N2淋巴结转移肺癌患者进行诱导治疗可导致部分或完全病理反应和高R0切除率。然而，对于在诱导治疗后可能可以切除的前期不可切除III期(潜在可切除)疾病患者的最佳治疗方法，在多学科肿瘤委员会中存在争议，一些患者可能经常被指导进行最终的放化疗。毫无疑问，在局部肿瘤浸润和纵隔淋巴结转移的情况下，在预处理评估中潜在可切除的疾病是什么并没有定义。可切除性很大程度上取决于手术团队的经验。

体制、国家和国际上的差异使得很难就一般性建议达成一致。纳入多模式治疗的诱导治疗前临床证实的IIIA-N2期(无融合、单站N2 [＞3cm])肺癌在考虑诱导治疗后的反应(降分期)后被认为是可切除的，而根据目前的指南，临床证实的多站、融合N2或N3淋巴结转移患者被认为主要不可切除。此外，III期疾病的异质性进一步使决策复杂化，对诱导治疗的反应不能通过预处理分期来预测。不同机构和国家对“前期不可切除疾病”的定义不同。最有可能的是，人们普遍认为，肿大的、多站N2淋巴结转移伴或不伴肿瘤侵及纵隔淋巴结之外是不可切除的，即使在诱导治疗后也可能无法切除。在有效的诱导治疗后，肿瘤延伸以下的所有部分都可以切除，这将在MDT(包括肿瘤学家、胸外科医生、放射肿瘤学家和放射科医生)重新定位和讨论后决定，并由多学科团队治疗。鉴于有更有效的诱导治疗选择(免疫治疗与化疗或靶向治疗相结合)，更多“潜在可切除”的患者将来可以从这些概念中获益。通过降低分期，它们可能可以切除，并且可以获得阴性病理边缘(R0)，从而获得良好的长期生存。

在我们的机构，我们更倾向于二联治疗方案，仅诱导化疗或化疗免疫治疗而不是放化疗，除非有特殊的临床情况，如Pancoast或上沟肿瘤或临床试验中的患者此外，影像技术、患者选择、手术技术和围手术期管理在过去几年中不断发展，使我们能够将这些选定的患者纳入安全手术。R0切除率在研究之间差异很大(39%-93%)，这可以通过不同的肿瘤类型和不同的诱导治疗方案来解释。首次使用诱导免疫治疗联合化疗的报告显示R0切除率为92.7% (SAKK 16/14)至约100%。这是有希望的，因为完全切除(R0)和病理反应是最重要的预后因素，如目前和其他多项研究所示。在本研究中，化疗或放化疗后的pCR为13.2%，与其他使用放化疗的研究的5%-33%相比处于较高范围。更有效的诱导治疗采用免疫治疗或靶向治疗将进一步增强病理反应。在SAKK 16/14试验中，免疫疗法显示出18.2%的pCR和61.8%的主要病理反应(MPR)，其他使用诱导免疫疗法作为NSCLC多模式治疗的一部分的研究报告pCR为15%-63%,MPR为19%至82.9%。

一项针对II-III期(III期NeoADAURA, NCT04351555)的大型随机多中心研究目前正在评估一种新的治疗概念，即在EGFR+的NSCLC中使用TKIs诱导治疗，联合或未联合化疗。初步研究显示，对治疗的反应为12.1%，MPR为24.2%。在这些更有效的诱导治疗方案中，应该研究局部晚期肿瘤，并根据新的NCCN指南的建议评估治疗后的可切除性。

人们经常批评外科医生只选择最好的病人进行治疗。然而，这种批评是不合理的，因为从医疗和技术可操作性的角度来看，患者选择是良好疗效的关键因素。低手术死亡率和发病率对外科肿瘤治疗至关重要。我们和其他人一样，表明这是可行的特别是对于肺叶切除术，但对于全肺切除术也是可行的。考虑到通过开胸手术进行了广泛的切除，并发症率也相对较低。主要并发症以急性呼吸窘迫综合征或其他肺部并发症为主。在本文中，30天和90天的死亡率分别为3%和7%，与其他30天死亡率分别为4%、7.2%、10%或7.1%的研究相比，这两组的死亡率较低，相当或更好。手术死亡率很难与非手术死亡率进行比较，然而，durvalumab组4.4%的患者和放化疗组6.4%的患者因不良事件死亡。此外，本文报道的手术并发症率为32.1%。根据Clavien-Dindo分类，大约三分之二(70.6%)的并发症为轻度II级。在PACIFIC试验中，它们很难与非手术并发症率(如放化疗后免疫治疗的副作用)进行比较。然而，在PACIFIC试验中，durvalumab组30.5%的患者和单纯放化疗组26.1%的患者报告了任何原因的3级或4级不良事件此外，durvalumab组15.4%的患者和安慰剂组9.8%的患者因不良事件而停止试验。在目前的分析中，全肺切除术后30%的并发症率与肺叶切除术后33%的并发症率相当。另一个争论是是否仍应在某些肿瘤治疗病例中使用全肺切除术。在我们的研究中，肺叶切除术后的OS而非EFS明显长于全肺切除术后(4.4年vs 2.5年，P＜0.01)。

然而，考虑到接受全肺切除术的患者在切除时面对的是更广泛的局部肿瘤，这意味着只要在生理上可耐受的情况下，全肺切除术可能仍然是选定患者的一种选择，特别是如果可以实现病理阴性(R0)切除这也符合最近更新的NCCN指南。在我们的研究中，扩大切除(4.3年)与常规切除(3.8年)后的OS和EFS率相似，与Steuer等最近发表的系统分析相比，应用诱导治疗取得了进展，对OS和EFS影响最大的因素是R0切除。5年OS为52.4%，10年OS为32.6%，似乎相对较高，特别是考虑到T3/T4局部晚期的NSCLC，包括N2介入处理。此外，我们已经确定年龄是一个连续变量(HR, 1.03 [95% CI, 1.00-1.05]，P-0.017)，是影响OS的预后因素。然而，当作为一个分类变量进行分析时，年龄与OS和EFS没有显著相关(HR, 1.176，P=0.598; HR, 0.796 [95% CI, 0.428-1.482]，P=0.473)。Zhang等最近确定年龄(HR,1.25 [95% CI,1.02-1.54])是1年生存率的独立预测因子。此外，在单因素分析(HR,1.42 [95% CI, 1.18-1.73])和多因素分析(HR,1.23 [95% CI, 1.00-1.52])中，年龄小于65岁与较长的OS相关。由于PACIFIC试验，局部晚期、不可切除的III期NSCLC的治疗选择在过去几年中发生了变化。然而，PACIFIC试验的缺点是无法对不可切除肿瘤进行确切的定义，也没有给出淋巴结状态和肿瘤分期的信息。这使得不可能与其他试验(如本分析)进行比较。

这是一项对最初设计用于检验不同假设的3项试验的回顾性分析。此外，患者群体比平均肺癌患者群体年轻。SAKK 16/96中缺少合并症的数据这一事实代表了结果的潜在偏差。此外，我们排除了38例有充分理由的患者切除:他们在医学上不适合手术，或术中或诱导治疗后重新分期评估无法实现完全切除(R0切除)。考虑到许多患者在手术前无法进行手术，81%的可切除率并不令人惊讶。尽管如此，我们相信这项对3项SAKK试验的汇总分析为评估诱导治疗后晚期T3/T4 NSCLC(包括N2)行扩大切除的潜力提供了宝贵的资源。最近对局部晚期III期NSCLC进行的免疫治疗试验，采用诱导化学免疫治疗后再进行手术和免疫治疗作为维持治疗，其初步或最终结果有望成为新的治疗标准。最终，它们将通过最佳的局部肿瘤控制和全身免疫治疗介导的细胞死亡来避免远处复发，从而提供良好的长期效益。认识到目前的研究结果，MDT讨论的决定可能会影响到选择可能可手术的III期疾病患者进行诱导治疗。

编者

本研究用详实的数据证明了，即使是多站N2淋巴结转移的III期肺癌患者，也不能轻易判定为绝对不可切除！

在经过了有效的二联新辅助治疗后，再次MDT讨论仔细评估手术的可切除性，重点在于R0切除的可能，这部分高选择的III期患者行扩大切除或常规手术均能达到满意的OS水平。

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/YpWUOMc9T-Vhfvv0e0iRsg