我们距离战胜乙肝还有多远？

一、现状

乙型肝炎病毒（HBV）是世界范围内肝硬化和肝细胞癌的主要原因。目前，估计有超过20亿人感染过乙肝病毒，其中2.96亿人（约占人口的3.7%）患有慢性乙肝感染。慢性HBV感染每年导致全球约82万人死于肝硬化和肝细胞癌并发症，尽管有有效的疫苗，每年仍有约150万例新发感染。世界卫生组织制定了到2030年消除HBV的目标，即与2015年相比，HBV相关死亡率降低65%，发病率降低90%。

根据《2022中国卫生健康统计年鉴》发布的最新乙型肝炎发病情况数据，自2013年乙肝新发人数降至100万以下后，2017年又开始出现增长趋势，突破100万。2018和2019年基本均维持在100万以上。2020年，乙肝新发人数出现较大幅度下降，降至90万，但2021年又回升至接近98万。全国超70%的省份的新发人数和发病率都是上升趋势。近年来我国慢乙肝防治工作取得了一定成果，乙肝疫苗的普及、母婴传播的阻断、“珠峰”、“萌芽”、“绿洲”、“未名”、“星光”等乙肝相关项目的陆续开展，显著提高了对乙肝的认知，更多的乙肝患者得到积极有效的治疗，有了更多的临床治愈机会。但我国乙肝“存量”大，诊断和治疗率均较低，距离消除乙肝的目标仍有差距，因此我国的乙肝防治工作仍然道阻且艰，需各方的共同努力。

二、目前的干预方法

早期诊断、合理的抗病毒治疗和积极监测临床并发症是减轻乙型肝炎病毒感染者疾病负担的关键。但是，目前乙型肝炎的诊断和治疗状况距离2030年消除乙型肝炎的目标还很远。如果不及时、实质性地改善目前乙型肝炎诊断不足和治疗不足的状况，到2030年，乙型肝炎的发病率和死亡率将继续上升。

（1）诊断：诊断不足与肝癌晚期就诊和预后较差有关。迄今为止，全球只有10%的HBV感染者被诊断或了解自己的感染状况，而在撒哈拉以南非洲等地区，这一估计值要低得多，那里只有1%的HBV感染者知道自己的状态。即使在美国等高收入国家，乙肝病毒诊断率仅为19%。我国的情况也不容乐观，居住在北京的乙型肝炎病毒感染患者的诊断比例从2010年的4.8%上升到2018年的16.6%，距离2030年消除乙型肝炎的目标还差得远。

（2）治疗：目前CHB可用的抗病毒疗法包括干扰素-α和核苷（NA）类药物，这两种疗法均已被证明可有效改善临床结果。慢性HBV感染有终生发展为肝硬化和肝癌的风险。存在肝硬化和肝癌风险的人应接受抗病毒治疗。虽然目前的治疗能改善临床结局，但由于缺乏对cccDNA和整合HBV DNA的作用，其疗效不佳。此外，在没有HBsAg消失的情况下停止治疗通常会导致大多数患者疾病复发，因此必须进行长期治疗。

根据现行指南，估计2019 年全球2.96亿HBV感染者中只有660万人 (2%) 得到了治疗。我国现今治疗率仅有17%，预计到2030年，符合条件患者的治疗率将无法达到≥80%。治疗率低是由于当前乙肝病毒感染患者存在多个现实差距造成的。首先如果患者没有被诊断出来、没有意识到该疾病就无法得到治疗。此外，由于评估不充分，确诊患者往往得不到充分治疗，而治疗的一些障碍可能是由于缺乏一致且易于遵循的实践指南造成的，今年我国颁发新指南的目的就是为了扩大治疗范围，尽量纳入应该治疗的患者。目前，评估治疗标准需要进行实验室和/或成像测试（例如病毒DNA和弹性成像），而许多低收入地区的人群无法承担这些测试，然而这些地区恰恰是乙肝病毒感染负担最高的地区。最后，非肝病专业的医疗人员对治疗标准的误解或无知等因素可能导致乙肝抗病毒治疗不足。前些年的治疗指南对未来疾病后果的预测不足，进一步加剧了有临床并发症风险的HBV感染患者治疗不足的情况。例如，韩国的一项多中心回顾性研究发现，应用亚太肝脏研究协会、美国肝脏疾病研究协会和欧洲肝脏研究协会推荐的现行治疗标准分别错过了64%，46%和34%的后来发展为肝癌的患者。

（3）监测：根据所有主要国际指南，如果是慢性乙肝没有肝硬化，抽血化验和肝脏彩超建议至少6个月复查一次。如果有乙肝肝硬化，抽血化验要求至少6月一次，肝脏彩超需要每3个月一次，一年做一次增强磁共振。积极监测临床并发症能及早发现不良临床后果给予及时的干预。

三、关于治愈的未来展望

目前临床中有很多关于HBV的疗法进展，有望实现慢乙肝功能性治愈（乙肝表面抗原[HBsAg]消失）和完全治愈（清除共价闭合环状DNA[cccDNA]和整合HBV DNA）。

（1）乙肝当前治疗的局限性

目前的疗法不能治愈乙肝感染，也不能消除肝细胞癌风险。这是由于这些疗法对cccDNA和整合HBV DNA的影响有限。此外，目前的治疗并不能恢复慢性HBV感染的免疫功能紊乱。因此，迫切需要能够实现高HBsAg消失率的短期治疗方案。

（2）乙肝新型疗法

目前有很多治疗慢性HBV感染的在研创新疗法，包括阻断病毒产生、恢复或增强免疫应答的创新疗法。随着新疗法的发展，临床上将需要一些新型标志物来监测病毒学和免疫学应答，如HBV RNA，乙型肝炎核心相关抗原（HBcAg）等。

目前，新药研发主要围绕两个方向：

①直接抗病毒药物：靶向病毒并干扰HBV的复制过程；

②间接抗病毒药物：靶向人体免疫系统攻击HBV病毒。

目前在研的新兴抗病毒药物主要包括进入抑制剂、衣壳抑制剂、小干扰RNA、反义寡核苷酸和HBsAg抑制剂。从目前情况来看，各类靶向HBV生命周期的直接抗病毒药物还未出现很好的效果，未来还有一段路要走，鉴于全球疾病负担，迫切需要更有效的治疗。目前有多种治疗慢性HBV感染的新疗法，而实现功能性治愈可能需要多种药物的组合，包括抗病毒药物、减少病毒抗原负荷的药物和增强免疫应答的免疫调节剂等。而完全治愈可能需要完善基因编辑疗法。我们也期待新药研发能更近一步，让更多慢乙肝患者能实现彻底治愈，拥抱健康的人生。

参考文献：

[1] Papatheodoridi M, Papatheodoridis GV. State-of-the-art and emerging antivirals for chronic hepatitis B infection. Expert Opin Pharmacother. 2022, 23(18):1999-2012.

[2] Yuen MF, Lim SG, Plesniak R, et al. Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection[J]. N Engl J Med, 2022.

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