假性软骨发育不全、多发骨骺发育不良、软骨发育不全

假性软骨发育不全（ Pseudoachondroplasia，PSACH, OMIM:177170）是一种相对常见的常染色体显性骨骼发育异常疾病，主要由软骨低聚物基质蛋白（COMP）基因突变导致，也有 COL9A3 基因突变报道；其特征为不成比例的矮小、关节松弛、早发型骨关节病和脊柱骨骺干骺端发育不全。1959 年最早由 Maroteaux 和 Lamy 报道，国外群体中 PSACH 发病率约为 1/30000，而我国尚无明确的 PSACH 患病率调查。

临床表现

• 颅面部正常，无畸形特征；智力正常；

• 出生时身长正常，20 月龄后出现侏儒症状；中度、严重的短肢型矮小，生长速度下降到低于标准生长曲线约 2 岁；成年后平均身高男性为 120 厘米，女性为 116 厘米。

• 轻微的指过短；

• 韧带松弛和关节过度伸展，特别是手、膝盖和脚踝；开始走路时出现特征的蹒跚步态；

• 一些人报告有轻度肌病；

• 肘部和臀部的伸展受限；

• 下肢内翻为主，外翻或风吹畸形也可见到；

• 儿童时期的关节痛，特别是下肢的大关节;上肢和脊柱的骨关节炎可能发生在成年早期。退行性关节疾病是进行性的，约 50%的 PSACH 最终需要髋关节置换手术。

• 轻度脊柱侧凸:可在儿童时期发现，并可持续到成年。齿状骨发育不全并不常见，但有时也会发生，可能导致颈椎不稳，出现一系列神经系统并发症；

• 腰椎前凸(约占 50%的患者)；没有软骨发育不全明显。

一例经基因诊断明确 COMP 突变的 5 岁 4 个月女孩，身材矮小，身高 86cm（预测成年后 身高为 127cm）,膝内翻明显，步态异常。

影像学特征

• 长骨骺和干骺端同时受累，延迟骨化伴长骨骺端和干骺端不规则；

• 股骨头骨骺小，短股骨颈，干骺端不规则，呈喇叭形;骨盆小，髋臼边缘不规则，易硬化；

• 显著的指过短;短的掌骨和指骨显示小的或圆锥形的骺端和不规则的干骺端;小而不规则的腕骨；骨龄延迟；

• 脊柱可有轻度胸腰区后凸，腰椎前凸，一些患者可见到脊柱侧弯；侧位 X 线上椎体的中间突或舌突，椎体后缘无凹陷；椎体的这种独特外观随年龄的增长而趋于正常，这强调在儿童时期进行用于诊断的 x 线片的重要性；

同一患者，脊柱全长 X 线正位：椎弓根间距无逐渐减少；侧位：椎体中间凸出，椎体后缘 无凹陷；双下肢全长正位 X 线：骨骺和干骺端受累，骺骨化延迟、骺骨化核小；干骺端增 宽，胫骨内侧刺突样突起（箭头）。

诊断

假性软骨发育不全的诊断是通过遗传史、具有上述典型的临床和影像学特征；青春期前患儿的 X 线片，至少需要双下肢全长片、脊柱全长正侧位和手腕正位。但如果上述临床特征不典型，通过基因检测到致病基因突变可以明确诊断。截止 2019 年 4 月，HGMD 已收录 107种 COMP 致病性基因突变与假性软骨发育不全有关，其中主要为错义突变。HGMD 已收录4 种 COL9A3 基因突变导致假性软骨发育不全。

鉴别诊断

假性软骨发育不全、软骨发育不全、软骨发育低下三者均为短肢型矮小且临床表现相似，诊断有赖于骨骼 x 线表现及相关致病基因分析，假性软骨发育不全 X 线主要表现为 SMED、软骨发育不全主要表现为 SMD，三者鉴别详见下表：

与多发骨骺发育不良 MED 鉴别：由COMP 突变导致的显性 MED，与假性软骨发育不全突变基因相同，两者最大的区别是 MED 没有脊柱受累。有时两者表型可有重叠。MED 平均身高较 PSACH 高，退行性关节炎导致的疼痛出现较晚。

与其他脊柱骨骺/干骺端发育不良鉴别：如 SEDC、粘多糖病影像学有相应典型改变，改变不典型时，基因诊断可鉴别。

黏多糖病 1 型患者，A 可见肋骨远端逐渐增宽，呈船浆样；腰 2 椎体前下缘突起，呈鸟嘴样，与 PSACH 中间舌样突起明显不同；C 髂臼浅而陡，髂骨下部 细小，整体形态似米老鼠；D手指僵硬。

治疗

目前没有针对性药物治疗，不推荐生长激素单纯用于增高。手术治疗重点在于纠正双下肢畸形，发育期可行半骨骺阻滞术，其他可行截骨矫形术，但总体复发率高。由于 PSACH 患儿生长缓慢，香港大学深圳医院儿童骨科有开展半骨骺阻滞术联合生长激素治疗下肢畸形，可缩短总体治疗时间。对于下肢畸形严重的 PSACH 患儿，即使年龄不大，单纯半骨骺阻滞术也不适合，常需联合截骨内固定或截骨外固定架矫形。我们推荐畸形严重部位行截骨矫正，畸形不严重部位可行半骨骺阻滞术的杂交手术方式。因为骨骺受累，年龄大的患者常出现早发性骨关节炎，可予止痛对症治疗，成年后常需行关节置换术。颈椎融合固定用于颈椎失稳患者。腰椎前凸常由髋关节屈曲挛缩导致，一般行物理保守治疗。

一例初诊为 15 岁女性 PSACH 患者，双下肢严重内翻，一期行双侧胫骨截骨矫形外固定架 延长手术，二期行双侧股骨截骨矫形内固定，双胫骨外固定改内固定，术后力线基本恢复正 常。

参考文献

1.John A. Herring; Chapter 40; Tachdjian‘s Pediatric Orthopaedics, Fifth Edition;

2.Jürgen W. Spranger, Paula W. Brill, Christine Hall, Gen Nishimura, Andrea Superti-Furga, Sheila Unger;Chapter 1,2;Bone dysplasias:An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development，Fourth Edition;

3.黎芳, 麻宏伟, 宋莹, et al. 儿童短肢型遗传性骨代谢性疾病的临床分析及基因诊断. 中国当代儿科杂志. 2013;15(11):932-936.