欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2023年肝癌摘要选读

今年的 ESMO 年会在西班牙马德里召开。疫情之后，会议的重心重新放到了线下，虽然在线上还是给注册用户提供了视频直播和回放，以及壁报浏览服务，但到现在为止还没提供幻灯片和壁报的下载，有些遗憾。按照惯例，这里还是总结一下今年个人认为比较重要的研究，做一下分享，分为肝细胞癌（HCC）和胆道系统肿瘤（胆管癌，BTC）两个部分。

肝细胞癌（HCC）的系统治疗

Ociperlimab（TIGIT 抗体）用于晚期肝癌一线治疗的 II 期研究（AdvanTIG-206）（945MO）

今年年初的 ASCO 年会上，罗氏公司报道了他们家的 TIGIT 抗体（tiragolumab）用于晚期肝癌一线治疗的 II 期研究（Morpheus-Liver 平台）的结果。在阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（T+A 方案）的基础上，增加 tiragolumab 可进一步提高疗效，并且不良反应没有明显增加，目前 III 期随机对照研究（IMbrave152）也已经正在入组受试者。但那项 II 期研究存在不少值得推敲之处，个人对 TIGIT 抗体能不能给现有治疗增效还存在疑问。因此，百济神州的这项设计相似的 II 期研究让我非常期待。 在这项叫做 AdvanTIG-206 的 II 期研究中，92 例未经系统治疗的晚期肝癌患者按照 2:1 的比例随机接受 ociperlimab（TIGIT 单抗）联合替雷利珠单抗和贝伐珠单抗（Tis/Bev）三药治疗或 Tis/Bev 二药治疗。结果显示（下表），在增加了 ociperlimab 之后，ORR 和 PFS 都没有得到改善，SD 的比例有所提高，因此 PD 有一些下降。而 ociperlimab 似乎还带来了更多的不良反应，≥3 级的治疗相关不良事件（TRAE）在三联和二联治疗组中分别为 50.0% 和 25.8%。这样一来，TIGIT 抗体的疗效就显得更加扑朔迷离了，前面有一篇文章中，我也谈了一些个人想法。

仑伐替尼联合纳武利尤单抗用于晚期肝癌一线治疗的II期研究（IMMUNIB）（955P）

这是在德国开展的一项单臂研究，评估的是两者联合用于晚期肝癌的一线治疗。总共入组了 50 例患者，其中近一半是 BCLC B 期，1/3 是 C 期。疗效方面，ORR 32%（RECIST v1.1 标准），PD 发生率 12%，中位 PFS 9.0 月，中位 OS 25.4 月，≥G3 TRAE 的发生率 59%。 整体而言，这些疗效和安全性数据都符合预期，因为仑伐替尼跟各家 PD-1 抗体联合都显示出相似的抗肿瘤活性。目前，III 期的随机对照研究 {{LEAP-002}} 显示，在仑伐替尼的基础上增加帕博利珠单抗只在数值上延长了 OS 和 PFS，但没有达到预设的统计学差异，非常遗憾。但仑伐替尼联合 PD-1 抗体的疗效经受住了反复的临床验证，并且，增加 PD-1 抗体还可以推迟患者生活质量恶化，因此个人认为，两者联合依然可以作为一线治疗的有效选择。

仑伐替尼联合卡度尼利单抗用于晚期肝癌一线治疗的 Ib/II 期研究（947P）

卡度尼利单抗是一个靶向 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体，跟 PD-1 抗体相比，增加了对 CTLA-4 靶点的抑制作用，理论上讲疗效数据可能会更好。这项研究总共入组了 59 例未经系统治疗的中晚期肝癌患者，按照卡度尼利单抗用药方案不同分为 A（n=31）和 B（n=28）两个队列，分别接受 6 mg q2w 和 15 mg q3w 的用药。主要终点方面，A 和 B 队列的 ORR（RECIST v1.1 标准）分别为 35.5% 和 35.7%，中位 PFS 分别为 8.6 和 9.8 月，其他疗效数据见下表。跟仑伐替尼联合 PD-1 抗体的历史数据比起来，联合卡度尼利单抗的疗效数据似乎稍一点。安全性方面，≥G3 的 TRAE 发生率 66.1%，也算是可以接受的水平。

值得一提的是， 卡度尼利单抗用于多瘤种的 I 期研究 COMPASSION-03 近期发表了 00411-4/fulltext)。 该研究也初步评估了这个药物用于晚期肝癌单药治疗的疗效和安全性。入组了 24 例肝癌患者，其中 7 例（29%）此前未接受过抗肿瘤治疗。疗效方面，ORR 16.7%，DCR 62.5%。安全性方面，3-4级 TRAE 29%。从这些数据看起来单独使用卡度尼利单抗的疗效数据跟一般的 PD-1 抗体相似，这项研究没有体现出双特异性抗体的优势，安全性方面看起来又稍差一些。当然，这个初步研究的样本量很小，下结论为时过早。

恩沃利单抗联合 suvemcitug 用于肝癌的后线治疗的 II 期研究（959P）

恩沃利单抗是一个皮下注射的 PD-L1 抗体，suvemcitug 则是一个 VEGFA 抗体，有些类似于贝伐珠单抗。这项 II 期研究入组的是至少接受过一线系统治疗的晚期肝癌患者。目前入组了 20 例患者，其中 16 例接受过一线治疗，8 例接受过免疫治疗。在可评估疗效 18 例患者中，ORR（RECIST v1.1 标准）为 11.1%，DCR 72.2%，中位 PFS 为 4.3 月。整体而言，将 VEGFA 抗体联 PD-1/PD-L1 抗体用于后线治疗具有一定的抗肿瘤活性，但疗效相对有限。

Sitravatinib 联合替雷利珠单抗用于晚期肝癌的 Ib/II 期研究（SAFFRON-104）（948P）

Sitravatinib 是一个小分子的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。这项叫做 SAFFRON-104 的研究入组的患者比较复杂，我主要关注扩展队列的疗效数据，其中包括了一个肝癌的队列。未经免疫治疗或免疫治疗耐药的 20 例肝癌患者接受 sitra 治疗，ORR（RECIST v1.1 标准）为 25%，DCR 为 90%，中位 PFS 6.8 月。在未经免疫治疗的 26 例患者，接受 sitra 联合替雷利珠单抗治疗，ORR 11.5%，DCR 84.6%，中位 PFS 6.8 月；免疫治疗耐药的 21 例患者，ORR 9.5%，DCR 81%，中位 PFS 4.2 月。接受 sitra 单药治疗或者 sitra 联合替雷利珠单抗治疗的 ≥3 级 TRAE 发生率分别为 44.6% 和 54.2%。看起来 sitra 单药或者跟免疫治疗联合显示出了一定的抗肿瘤疗效，但从 ORR 数据看，两者联合使用并未出现 1+1≥1 的效果，不知道公司方面有没有动力将这个组合推进到 III 期对照研究。

T+A 方案进展后治疗的亚太地区的真实世界研究（970P）

目前获批的晚期肝癌二线治疗药物都是基于索拉非尼（部分是化疗）治疗失败后的患者来开发的，但目前晚期肝癌的一线治疗的方案已经发生了改变，其中 T+A 方案是国际上最受认可的治疗方案。T+A 进展后该如何选择目前没有定论，也缺乏前瞻性研究的数据。这项在韩国、泰国、新加坡、香港和台湾等地开展的真实世界研究，入组了 T+A 治疗失败后接受了后线治疗的患者共 369 例。这些患者中接受索拉非尼和仑伐替尼治疗的比例最多。与索拉非尼相比，仑伐替尼可获得更长的 PFS（3.7 vs 2.1 月，P＜0.0001），但 OS 无显著差异（8 vs 7.2 月，P=0.094）。接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合 ICI 治疗的患者的 PFS 和 OS 分别为 6.4 和 18.9 月，看起来比单独使用 TKI 更好。该研究还发现，接受 T+A 治疗期间 PFS 较短的患者，二线治疗的 PFS 也更短，这提示这些患者的肿瘤可能恶性程度更高，前线治疗效果不好，后线治疗疗效往往也不好。

ABSK-011 用于 FGF19-FGFR4 通路激活的肝癌二线治疗的 I 期研究（1012P）

大约 30% 的肝癌患者存在这个通路的异常激活，ABSK-011 是上海和誉的一个靶向 FGFR4 的抑制剂。在这项 I 期研究中，除了确定推荐的 II 期研究剂量，还要初步评估治疗的疗效。研究一共入组了 FGF19 高表达的肝癌患者 72 例，这些患者至少接受过一线系统治疗。疗效方面，在可评估的 65 例患者中，包括了每日 1 次用药和 2 次用药的患者，RECIST v1.1 评估的 ORR 20%。而在接受每日 2 次用药的 23 例患者中，ORR 达到了 43.5%。治疗较为安全，≥3 级的 TRAE 发生率 29.3%。在经治的肝癌患者中获得这些疗效数据，这个药物还是很挺让人期待的。

HCC 的围手术期治疗

肝动脉灌注化疗（HAIC）联合多纳非尼和信迪利单抗用于不可切除肝癌转化治疗的 II 期研究（DoHAICs）（999P）

这项 II 期研究一共入组了 30 例受试者，其中 BCLC A、B、C 期患者分别为 4、10、16 例。中位肿瘤直径 7.9 cm，近一半的患者伴有大血管癌栓。疗效方面，根据 mRECIST 标准，ORR 82.1%，其中 4 例 CR，19 例 PR。13 例（43.3%）患者在治疗后接受了手术切除，5 例病理学完全缓解。整体而言，这项联合治疗方案作为转化治疗，显示出了可靠的疗效。

仑伐替尼联合信迪利单抗用于不可切除肝癌的转化治疗的 II 期研究（946P）

这项研究入组了 137 例不可切除肝癌患者，其中 100 例仅接受了药物治疗且存在评价信息纳入了最终分析。这 100 例患者中，58 例伴有门静脉癌栓，4 例伴有下腔静脉癌栓，7 例两者皆有。26 例伴有肝外转移。在术前的影像学评估中，mRECIST 评估的 ORR 和 DCR 分别为 54% 和 77%。最终有 47% 的患者接受了手术切除。在中位随访 17 月后，中位 OS 25 月，其中接受手术的患者的中位 OS 未达到，未能接受手术的患者中位 OS 15 月。接受手术的患者中位 RFS 为 25 月。 因为入组的患者基线不同，很难比较不同方案的转化切除效率。但无论如何，系统治疗联合或不联合局部治疗都可以让一部分初始不可切除的肝癌患者获得手术切除的机会，并且术后疗效看起来都不错。

HAIC 联合安罗替尼和 TQB2450 用于肝癌术后辅助治疗的单臂探索性研究（951P）

TQB2450 是正大天晴的 PD-L1 抑制剂。研究入组了 72 例伴有高危复发因素的肝癌患者，术后接受两个周期的 HAIC 治疗，同时接受 4 或 8 个周期的安罗替尼口服联合 TQB2450 用药 4 个周期。这些患者者 67.7% 伴有微血管侵犯，33.8% 肿瘤直径≥8cm，7.4% 有≥3 枚病灶。在中位随访半年后，仅 1 例出现了肿瘤复发，1 年的 DFS 率 85.7%。从这项单臂研究看，疗效数据还不错。