产前诊断染色体异常（十六）绒毛中的染色体嵌合体

对于绒毛培养检测出的单个常染色体嵌合的胎儿，大部分经进一步羊水穿刺或胎儿(或流产儿)，核型鉴定为正常。在EUCROMIC研究中，有192例妊娠的胎儿与其胎盘有嵌合或非嵌合的常染色体异常，其中84%为胎盘局限性嵌合。对于8、9、12、15和20号染色体的三体嵌合，只有1例在胎儿/婴儿中，检测后证实为非整倍体；在2例中检测到13和18三体的嵌合体；7例的绒毛培养为21嵌合三体胎儿，后被证实为21三体。对于多个(＞1)常染色体三体嵌合，其关键在于是否存在正常细胞系，如果有正常细胞系，则临床上从未见过胎儿受累，而如果没有正常细胞系，则通常胎儿受累。

研究发现，一般的规律是，CVS发现的嵌合若是受精前减数分裂错误所致，则对胎儿三体/UPD风险较大，而受精后(体细胞)分裂错误通常无害。15、16和22号染色体的三体嵌合大多属于前者，例如3和7号染色体是典型的有丝分裂起源，2号嵌合三体也属其中之一。

这种可能性有残留效应，由于：

（1）未检测到 (可能是低水平的)胎儿嵌合三体；

（2）胎儿单亲二体；

（3）胎盘局部三体导致的胎盘功能缺陷。

上述情况发生的风险，随着染色体的序号不同而不同。

以下是绒毛培养中检测的各序号染色体嵌合体情况归纳。

1号染色体三体嵌合 2015记录1例，未经羊膜穿刺确诊。

2号染色体三体嵌合 目前确认有两大类2号染色体嵌合体。约90%的三体细胞数批较少，通常只见于培养的间充质细胞中，妊娠结局正常。有人在系列研究中，11/11的妊娠结局为正常; 2015报道的77例病例中，无1例在羊水穿刺中确诊胎儿有2号三体嵌合。这些病例可能反映了正常妊娠中，形成合子后的胚胎，在局部绒毛区域产生了三体细胞系，而这个小的三体区域对胎盘功能没有明显影响。

另一类2号染色体嵌合体占少数，认为是来自一个47,+2的三体妊娠“纠正”了母系或父系来源的错误。CVS中，三体细胞的比例通常较高，最高可达100%；滋养细胞和间充质核心均受累。胎盘基本是完全三体、功能不良，可观察到胎儿宫内发育迟缓(IUGR)，预后不良。一例CVS检测为2号三体嵌合的胎儿，患有严重的“体柄综合征”缺陷。 2016报道的一个非典型病例，CVS 中培养细胞100%为三体，未培养组织中14%为三体(aCGH)；羊膜穿刺中，1/26的细胞系为异 常，胎儿血液检查0/25细胞异常，新生儿出生2周时13/134的泌尿细胞(FISH)异常，孩子为正常表型。

3号染色体三体嵌合 在 EUCROMIC研究中，10例经短期或长期培养后，发现的3号染色体三体均显示胎儿未受累，只有1例胎儿羊水穿刺为核型正常、新生儿血液检查为非常低(1/100)的3号三体嵌合。 同样, 2015年报道的 27例病例中，没有1例累及胎儿。2004发现1例3号染色体三体，首次羊膜穿刺为47,XX,+3 [8]∕46,XX [ 27 ],复查显示为 47,XX, +3 [ 1 ]∕46,XX [ 18]，胎儿血液检查了 100个细胞 均显示正常。该婴儿出生时除了IUGR外，并无其他异常。胎盘经FISH检查显示为3号染色体三体； 因此，如果孕早期行CVS检查很可能会发现这一异常。

4号染色体三体嵌合 非常罕见， EUCROMIC研究中无相关记录。2015记录了 4例CVS检测为4号染色体三体的病例，其中1例经羊膜穿刺证实，该病例选择终止妊娠，发现胎儿心、结肠和脾都有异常。有人记录了2个病例，其中一个病例的羊水穿刺显示核型为46,XX,但在孕30周时胎儿死亡，且伴发严重的生长迟缓(无外部可见的畸形)；后续检查发现为母亲来源的4号单亲二体，这一不良结局是UPD还是胎盘三体的所致，目前尚不清楚。 第2个病例未行羊膜穿刺，孩子显示为父亲来源 的4号单亲二体。随访1年发现虽然发育属于正常范围，但生长指标较低、头围约在第3百分位 (即交界性小头畸形)。更复杂的是，母亲和孩子都携带一个t(10;15)的平衡易位。1990年记录了一个羊膜穿刺诊断为4号三体嵌合的病例，由于其产后胎盘检查显示也有4号染色体三体嵌合；因此，可以认为是潜在的CVS 的4号三体嵌合病例。其14岁时随访，该孩子智力低下，手、耳、胸有不对称，血液核型为46,XX；皮肤活检为4号三体嵌合。在另一个病例中，经羊水穿刺发现胎儿为4号三体嵌合(占细胞总数的22%)，该胎儿在妊娠22周时出现小颌畸形、大脑发育异常、脊柱和心缺陷；终止妊娠后对胎盘和胎儿皮肤培养细胞，证实4号三体嵌合；脐带血核型正常。分子分析排除了 4号染色体的单亲本二体，但表明4号染色体的三体来源于母体减数分裂。 2003年的一个特殊的病例，在CVS中为4号染色体嵌合，羊膜穿刺为4号染色体与6号染色体呈双嵌合，即47, XY +4/ 47,XY+6∕46,XY。双三体嵌合在该儿童的皮肤(而非血液)核型上得到证实，该儿童的表型虽然肯定异常，但不如预期的那样严重。

5号染色体三体嵌合 EUCROMIC 研究中只记录了3例，后经证实，无1例是胎儿三体。2015年有人报告了另外3例，同样未涉及胎儿。

6号染色体三体嵌合 已知的病例很少。2015年记录了 3例，均未经羊水穿刺确诊。2001详细报告了一个病例，一位年轻的母亲因为超声异常(孕11周CRL长度和NT异常)，在孕12周进行CVS，其中60%的短期培养细胞和22%的长期培养细胞中，是47,XX, +6。患者拒绝行羊膜穿刺，但在孕25周时因胎心异常急诊分娩了一个生长发育迟滞(生长指标接近第3百分位)、伴多发异常的新生儿。该新生儿血液核型分析为正常，但在胎盘和脐带样本中发现了6号三体细胞。增长指数仍低于第三百分位，随访至2%岁时，该孩子的神经发育接近正常、皮肤活检显示3% (手)和20% (腹股沟区域)呈嵌合。

7号染色体三体嵌合 这是典型的来自有丝分裂的嵌合体。有人研究了14例CVS的7号染色体嵌合和胎盘胎儿核型不同的病例；CVS结果显示11例的三体比例为7%~88%，另外3例为100%三体。12名婴儿判定为正常，在8名检测的婴儿显示，均为父母双方来源的遗传信息。另外2例为低出生体重儿，其中 1例为UPD和减数分裂起源,培养的CVS为100% 三体。在一个病例中，3个产后胎盘样本核型正常，1个有7号染色体三体，婴儿均为正常。在 EUCROMIC 研究中，32 例在短期和(或)长期培养中，有三体细胞的患者(包括3 例非嵌合的三体)，无一例累及胎儿。综上，CVS检测到的7号三体嵌合体绝大多来源于有丝分裂，UPD风险无增加，局限于胎盘，并无明显损害胎儿宫内生长，且通常分娩正常婴儿。

8号染色体三体嵌合 8号染色体三体嵌合伴有一种公认的出生后表型(综合征),并可能导致患癌风险增加。病理检查显示胎儿有缺 陷。通常，嵌合体是由最初的46,N 胚胎的合子，后来出现染色体不分离而产生的。有人2001年顾了在 1986— 2000年间进行的33 870例产前检查结果，其中6 例在CVS诊断为8号三体嵌合体。据了解，这6例 CVS病例均显示为胎盘局限性嵌合，且5例选择继续妊娠，出生后均为正常婴儿。第7例病例是在短期CVS培养中为正常46,XY,但婴儿为8号三体嵌合，属于产前诊断为假阴性。这种情况下，真正的胎儿嵌合体，通常与8号三体在滋养细胞中(短期CVS培养)为低水平、胚外中胚层中为高水平(长期CVS培养)，以及羊膜细胞和胎儿血细胞中为低水平有关。2015年报道了30例CVS为8号三体的嵌合体。其中2 例(7%)经羊膜穿刺证实为真正的嵌合体；8号三体细胞存在于CVS间充质细胞中，滋养细胞中没有。

9号染色体三体嵌合 2015年有人记录了 18例CVS检测为9号三体嵌合的病例，均未在羊膜穿刺中得到证实。有人1995报告了 7例9号三体，其中5例为非嵌合体，大多数结局为异常。在EUCROMIC研究中，9例在CVS短期或长期培养中为9号三体(包括3例在1种或2种培养中显示为非嵌合的三体)，其中1例累及胎儿，该病例在短期及长期培养，均为非嵌合的三体。2000年报道了1例CVS的非嵌合9号三体，但在羊膜穿刺中发现是II级嵌合，仅有2个细胞为47,XX,+9，在胎儿血液检测分析了 85个细胞，均为46,XX；分子研究显示为母亲来源的 9号单亲二体，新生儿血液核型47,XX,+9 [4]/ 46,XX [50]，进一步检查胎儿血液检查发现102个 细胞中有3个是9号三体。新生儿随访至1岁发现轻微异常。这种表型，可能反映了儿童体内残留少量的三体。

10号染色体三体嵌合 有人2015报道了10 例CVS为10号染色体三体的病例，均未被羊水穿刺证实，1995年报道了1例直接培养的10号三体嵌合病例，其长期培养及羊膜腔穿刺为46,XY，但伴有UPD（10）mat孩子出生，后显示为正常。

11号染色体三体嵌合 2015年报道的5个病例中，11号三体细胞全部局限于滋养细胞，均未经羊水穿刺证实。

12号染色体三体嵌合 2015年报告的12例中，其中1例经羊膜穿刺确诊。 1999描述了3例，其中2例胎儿为嵌合体，其中1个胎儿在终止妊娠后，外观正常，另一个婴儿则异常。

13号染色体三体嵌合 高水平的13号染色体三体细胞，可以很好地反映胎儿的严重嵌合。超声和羊膜穿刺可以阐明这一情况。13三体嵌合胎儿的出生后，表型可能严重异常。在嵌合水平(13三体细胞比例)非常低时，孩子有可能是正常的，这给决策带来了困难。在 EUCROMIC 研究中，15例经短期和(或)长期培养发现为13三体的病例(包括4例在一种培养中发现非嵌合的三体)中，2例(14%)胎儿受累及。2015记录了42例CVS发现的13三体，其中1例经羊膜穿刺确诊。

14号染色体三体嵌合 2015观察到14例CVS三体嵌合，均未经羊膜穿刺证实。 EUCROMIC 研究记录了3例47,+14/46,N,无1例是胎儿三体。1999年的病例进一步行羊膜穿刺，也显示嵌合伴有母系来源的14号单亲异二体。该胎儿宫内死亡并发现形态学异常。其他母系来源14UPD的产前诊断病例(或产后胎盘活检回顾性诊断)，有的经过“矫正“过程。生长受限、可能的畸形和轻微异常，可能与该染色体异常相关。

15号染色体三体嵌合 2015报道了26个病例，其中16例局限于细胞滋养细胞，均未被羊膜水穿刺证实，在EUCROMIC的2项研究中，对胎盘局限性15三体嵌合的病例进行了检测，并进行了直接和长期培养。这些病例中，很少有真正的胎儿嵌合，通常是在滋养细胞和绒毛间质中发现嵌合或非嵌合的15染色体三体，异常细胞在胎儿中很少见。15号染色体(和16号染色体)更可能发生三体拯救，这将增加UPD 15的潜在风险，且通常情况下，15染色体三体是减数分裂来源的。推荐所有CVS 诊断为15号嵌合体或完全三体的患者，进行羊膜穿刺，以检查UPD以及真正胎儿嵌合体的可能性。有人在2005通过对1例胎盘局限性15三体伴严重IUGR的病例进行了研究，提出CPM可能意味着表型异常。该病例出生时，胎盘活检FISH检测(可视为CVS)为15三体嵌合，约占84%，患儿有心、肠道、生殖器、胸腺异常等多种畸形；出生后血液和皮肤成纤维细胞的染色体分析正常，与羊膜穿刺结果相符，并排除了15号单亲二体。然而，这个孩子出生后6个月死亡。

16号染色体三体嵌合 几乎所有胎盘局限性16号三体(CVS可表现为嵌合或非嵌合的16三体)，都是由于母体减数分裂不分离所致。后续的羊膜穿刺十分重要，如果为正常核型，则很可能是CPM；虽然常见低出生体重的 IUGR，但通常可以观察到追赶生长，虽然可能有畸形，但通常较轻微或手术可以修复出生缺陷，通常智力是正常的。然而，可能会出现更严重的表型，超声检查可能发现这种可能性，并发症包括严重畸形，以及胎儿宫内死亡。病情的严重程度可能与胎儿体内是否有三体细胞有关(可能待产后活检才能确确)，或与CPM情况下胎儿的单亲二体和正常细胞的分布有关，但后者有一定争议。2015年有人记录了20个CVS检测到的16三体病例，其中2例 (10%)经羊膜穿刺确诊。如果在羊膜穿刺中发现嵌合，则预后较差；但是在这种情况下，也曾遇到产后及随访2.4年后，转为正常的病例。

18号染色体三体嵌合 在EUCROMIC研究中，在29例经短期和(或)长期培养中发现18三体的患者中(包括8例在1种或2种培养中为非嵌合三体)，有4例(14%)胎儿受累。在2015年的研究中，53份CVS结果为18三体嵌合， 其中9例(17%)经羊膜穿刺证实。有人 1993研究了诊断为18三体妊娠的胎盘核型(包括产前或产后诊断)，12例妊娠中有7例发现了涉及滋养细胞的嵌合。这说明CVS中发现18三体嵌合时，胎儿可能是完全的三体。也说明可能在特殊情况下，胎盘有整倍体部分，则胎儿的存活率会增加。

19号染色体三体嵌合 2015年报道2例，1例局限于细胞滋养细胞，1例局限于间充质细胞，但均未在羊膜穿刺中证实。

20号染色体三体嵌合 20三体嵌合是羊膜穿刺中最常见的嵌合体之一，但在CVS中不常见。2015年报道了29例， 其中3例(10.3%)经羊水穿刺确诊。在EUCROMIC 研究中，在12例经短期或短期和长期同时培养(包括4例短期培养的非嵌合三体)发现的20三体嵌合病例中，有1例(8%)证实有胎儿受累。在2005年报道的例中，其中2例预后不佳，1例发育迟缓，另1例生长迟缓和死胎；羊膜穿刺为三体细胞分别为占11% 和 59%。 有人描述了一个孩子，其在胎儿期CVS是非嵌合的20三体，随后的羊水穿刺细胞培养失败，其随访至8.75岁后，发现除了色素减退外，其他均为正常。正如孩子皮肤上的色素沉积印记所示，他实际上是嵌合体，其皮肤培养细胞为异常。如果当时羊水细胞培养成功，这种嵌合体就可能会发现。

21号染色体三体嵌合 21号染色体通常会引起特别的注意。在EUCROMIC研究中，22例经短期和(或)长期培养检测到的21三体 (包括8例在一种培养中发现的非嵌合三体)病例中，有9例(40%)累及胎 儿。在2015年的研究中，56个嵌合CVS结果中，有19个(34%)在羊膜穿刺中被证实。 有人1998报道了21三体嵌合的“近似假阴性”发现，即在长期CVS培养中观察到三体细胞，羊膜穿刺中仅在1个培养中观察到；然而，在胎儿血液和流产后的组织培养中，证实为21三体嵌合。

22号染色体三体嵌合 2015年报道了11例细胞滋养细胞和(或)间充质的嵌合22三体，但均未被羊膜穿刺证实。当羊水穿刺为22号染色体三体，通常伴随着胎儿缺陷，但程度各异。有人在直接和体外培养CVS中，诊断的非嵌合性 22三体的病例，在其后羊膜穿刺(3/60细胞+22) 和胎儿皮肤活检(6/170细胞+22)中，发现了嵌合的 47,XX, +22/46,XX。终止妊娠后观察到相当轻微的胎儿畸形，但多个组织样本是低水平，但一致的三体嵌合，皮肤、肌、血液和肾中有1%的三体细胞；肺3%；肝5%；脊髓21%。如果该孩子出生，很可能会伴有严重的神经系统缺陷。另外11例嵌合和非嵌合的22三体病例进行了回顾性分析，嵌合病例通常CVS检测异常细胞比例较高，在羊膜穿刺中所占比例较低(6例进行了羊水穿刺)。在9例终止后活检的病例中，有6例在某些组织中显示了嵌合现象( “Ⅲ级镶嵌现象”)。3例胎儿活检未见三体细胞的病例，均表现为严重的IUGR。这可能是22三体胎盘功能不全所致，另外也不能排除胎儿有隐匿的三体细胞。有人2002研究了 CVS为完全的47,XY,+22，孩子出生后为IUGR，但有明显的出生后追赶生长。其外周血核型为46,XY(双父母二体)，除了尿道下裂外，其他表型均正常。

根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑